Kõik viirused on obligatoorsed rakusisesed parasiidid, nad ei ole võimelised ise oma valke sünteesima. Seetõttu on nad paljunemisvõimelised ainult nakatatud raku sees. Iga viiruse genoom sisaldab alati vaid üht tüüpi nukleiinhapet: kas RNA või DNA. Gripiviirus kahjustab tugevalt inimese hingamisteid katvat epiteelkude ning kopse kaitsvaid immuunrakke, mis on immuunsüsteemi olulised kaitsebarjäärid. Sel viisil põhjustab see viirus suurenenud vastuvõtlikkust bakteriaalsetele superinfektsioonidele.
Gripiviirused kuuluvad Orthomyxoviridae sugukonda (kr. orthos ’veatu’ ja myxo ’lima ’) ning neid on kolm perekonda: A, B ja C. Nende kõikide genoom koosneb negatiivse polaarsusega RNA-molekulidest, mida A- ja B-viirustel on kaheksa ning C-viirusel seitse. Virion võib olla nii kerakujuline (80–120 nm) kui ka moodustada niitjaid struktuure [11]. Ainult sellise eraldi segmentidest koosneva viiruse genoomi puhul on võimalik, et need segmendid lähevad raku sees vahetusse, kui kaks eri viiruse tüve korraga sama rakku nakatavad ja nii tekib uute omadustega (reassortantne) viirus.
A-gripiviiruse kaheksa RNA-molekuli kodeerivad 11 valku: hemaglutiniin (HA), neuroamidaas (NA), tuumavalk (NP) maatriksvalgud (M1 ja M2), mittestruktuurne valk (NS1), struktuurne valk (NS2; uue nimega NEP) ja polümeraasid (PA, PB1, PB1–F2, PB2) (# 1). Pinnavalgud HA ja NA on viirusel enim varieerunud.
HA molekuli kasutab viirus rakule seondumiseks ja seejärel rakku sisenemiseks; neuroamidaasi abil aga lahkuvad uue põlvkonna viiruspartiklid rakust. M1 moodustab viiruse lipiidse membraani alla tugevdava maatriksi ning M2 seda läbivaid ioonkanaleid (täites ühtlasi pinnavalgu rolli). Viiruse RNA replikatsiooni ja transkriptsiooni eest vastutavad valgud PB1, PA ning NP. NS1 inhibeerib interferoonivastust ning PB1–F2 soodustab apoptoosi teket.
Viiruse sisenemine. A-gripiviirus paljuneb ülemiste hingamisteede epiteelirakkudes, monotsüütides, makrofaagides ja teistes leukotsüütides [1]. Grippi nakatumine, haiguse kliiniline kulg ja paranemine olenevad organismi sattunud viiruspartiklite hulgast, viiruse paljunemise kiirusest, organismi füsioloogilisest seisundist ja immuunvastusest.
A-gripiviiruste edukas levik imetajate hulgas põhineb hit and run (’peida ja jookse’) taktikal: esmalt põhjustab viirus ägeda nakkuse, seejärel levib aga edasi järgmisse peremehesse. Niisugune viirus paljuneb kiiresti, levib kergesti elutähtsatesse organitesse ja põhjustab suuri koekahjustusi. Et sellise viirusega edukalt võidelda, on organismil vaja kiiret ja robustset immuunvastust.
Gripiviirus siseneb organismi hingamisteede limaskestade kaudu, seondudes sealsete epiteelirakkude pinnal ekspresseeritud siaalhappe molekulidega. Hingamisteid kattev ripsepiteel koos lima tootvate rakkudega on viirusele mehaaniline barjäär, mida paljud viirused ei suuda ületada.
Viiruse sisenemist epiteelirakku saavad takistada viirusespetsiifilised IgA antikehad, mis on tekkinud sama antigeeniga eelneva kokkupuute tagajärjel. Vähemal määral takistavad viirust ka mukoproteiinid, mis on võimelised seonduma viiruse hemaglutiniiniga.
Mida rohkem viiruse partikleid hingamisteedesse satub, seda rohkem epiteelirakke nakatub. Enamik viiruse partikleid seondub epiteelraku membraaniga juba kaks kuni viis minutit pärast hingamisteedesse sattumist. Rakku sisenemine võtab virionidel aega 15–20 minutit.
Niipea, kui viiruse esimesed ribonukleoproteiinid jõuavad rakutuuma ehk umbes 30 minutit pärast nakatumist, hakatakse selles rakus hulgi tootma viiruse mRNA-d. Ümberlülitumine viiruse mRNA-de produktsioonilt viiruse genoomide produktsioonile leiab aset umbes kolm tundi pärast nakatumist. Uued viirused satuvad rakuvälisesse keskkonda uusi rakke nakatama keskmiselt viis tundi pärast organismi esmast nakatumist [6].
Seega paljuneb gripiviirus organismis väga kiiresti ja haigussümptomite väljakujunemise kiirus jääb vahemikku ühest seitsme päevani. Kiirus oleneb sellest, kas organismi sattus korraga paar või paar miljonit virioni ning loomulikult ka organismi individuaalsest immuunvastusest.
Organismisisene viirusvastane kaitse koosneb nii kaasasündinud ehk loomuliku (ingl. innate) kui ka omandatud (ingl. adaptive) immuunsuse elementidest. Loomulik immuunsus on aktiivne juba enne patogeeni sisenemist, selle vastus on kiire ja robustne ning põhineb sellel, et tuntakse ära teatud molekulid või struktuurid, mida leidub viirustes, kuid pole peremeesorganismis. Näiteks võib siin tuua kaheahelalise RNA (dsRNA), 5’trifosfaadiga üheahelalise RNA (ssRNA), tsütoplasmaatilise ja metüleeritud DNA (CpG).
Antiviraalse loomuliku immuunsuse hulka kuuluvad Toll-retseptorite sarnased retseptorid (TLR), tsütoplasmaatilised helikaasid RIG-I ja MDA-5, komplement, interferooni süsteem (IFN ja IFN aktiveeritavad geenid) ja rakud, mis võivad kas fagotsüteerida või tappa viirusega nakatunud rakke. Loomulik immuunsus elimineerib enamiku nakkusi, ilma et haigus üldse välja jõuaks kujuneda. Kiirelt paljunevate või väga arvuka sissetungiga patogeenide kõrvaldamiseks aktiveeritakse ka adaptiivne immuunsüsteem.
Adaptiivse immuunsüsteemi rakud (B- ja T-rakud) tunnevad ära kindla patogeeni üksikuid liike. Immuunvastus käivitatakse hingamisteedega piirnevates lümfisõlmedes, kuhu viiruse paljunemise koldest siirduvad antigeeni (gripiviirust) esitlevad rakud. Enamasti on need dendriitrakud (DC) ja antigeen on esitletud nende pinnal kompleksis spetsiaalse valguga, koesobivusantigeeniga (MHC; lühend tuleb inglise keelest: major histocompatibility complex).
Lümfisõlmes patogeeni ära tundnud rakud aktiveeruvad, paljunevad klonaalselt ja diferentseeruvad nii efektor- kui ka mälurakkudeks. See toimub umbes nelja-viie päeva jooksul, mille vältel lümfisõlmed suurenevad ja muutuvad valulikuks. Sel ajal valitakse neis antigeeni vastu tõhusamaid B- ja T-rakukloone.
Valmis efektorrakud suunduvad vere ja lümfi kaudu lümfisõlmest tagasi põletikukoldesse, kus tsütotoksilised T- (Tc-) rakud tapavad viirusega nakatunud rakke ning B-plasmarakud toodavad viirusvastaseid antikehi. Immuunvastuse, kas haiguse või vaktsineerimise järel tekkinud B- ja T-mälurakud migreeruvad luuüdisse ja püsivad seal peaaegu kogu inimese eluaja.
Kokku on organismis sama retseptoriga mälurakke vähe ja kuigi nad paljunevad kiiresti – nende arv kahekordistub iga kuue tunni järel –, võtab see umbes kaks päeva aega, enne kui nende hulk on piisav haigustekitaja inaktiveerimiseks. Samas aga paljuneb viirus kuue tunni jooksul tuhat korda – kui loomupärane immuunsus nakkuse alguses viiruse paljunemist ei kontrolliks, saaks see organismile fataalseks.
Interferoonid, tsütokiinid ja palavik. Viirusega nakatunud rakkude esmane kaitse selleks, et organismi sissetungijast alarmeerida, on interferooni ja proinflammatoorsete tsütokiinide süntees. Interferoone on kolme liiki: IFN I (IFNa, IFNb, IFNe, IFNk, IFNw), IFN II (IFNg) ja IFN III (IFN l; IL28/29). IFNa toodavad leukotsüüdid, IFNb fibroblastid ja IFNg T- ja NK-rakud.
Interferoonidel on viirusvastane toime: nad muudavad veel nakatumata rakud viiruse suhtes resistentseks ning juba viirusega nakatunud rakkudes indutseeritakse viiruse genoomi ja valkude lagundamine [13]. Seega takistab interferoon viiruse levikut veel nakatamata rakkudesse ja seetõttu ka viiruse reproduktsiooni. Gripiviiruse mittestruktuurne valk (NS1) pidurdab interferooni antiviraalset mõju, mis kiirendab tunduvalt viiruse paljunemist rakus, olles seega üks gripiviiruse leviku edukuse aluseid [7].
Pärast rakumembraani läbimist siseneb viirus endosoomi ja sealt edasi fagolüsosoomi, kus olenevalt raku tüübist on ekspresseeritud viirust äratundvad retseptorid TLR3 (tunneb ära kaheahelalist RNA-d ehk dsRNA) ja TLR8 (tunneb ära üheahelalist RNA-d ehk ssRNA). On näidatud, et gripi puhul on TLR8 signaaliülekandes vähemalt niisama oluline kui TLR3.
Happelises keskkonnas eemaldatakse viiruse nukleiinhappeid kaitsev valguline kest ning TLR3 ja TLR8 on võimelised sissetungijat ära tundma, rakutuuma signaliseerima ning vallandama interferooni ja proinflammatoorsete tsütokiinide sünteesi [9]. sRIG-I ja MDA-5 tunnevad ära tüüpilisi viiruse replikatsiooni saadusi tsütoplasmas ning aktiveerivad samuti interferooni ja tsütokiinide tootmist, kuid eri rada pidi [17]. Interferooni ja proinflammatoorsete tsütokiinide süntees algab juba esimesel nakkuspäeval.
Ehkki kõik tuumaga rakud on vähesel määral võimelised tootma IFNI, on peamised IFNI allikad viirusnakkuste korral plasmatsütoidsed dendriitrakud, tootes seda umbes tuhat korda teistest rakkudest rohkem. IFNg tootjad on peamiselt T-rakud ja NK-rakud ning paljud rakud, sealhulgas dendriitrakud (DC), toodavad IFN III.
Viirusinfektsiooni ägedas faasis on I tüübi IFN (IFNa/b) kuni sada korda tõhusama antiviraalse toimega kui IFNg, mis on väga oluline krooniliste viirushaiguste puhul. Interferoonid (a/b ja ka l) on indutseerinud näiteks Mx valgu, millel on otsene antiviraalne toime paljude viiruste vastu. Mx koguneb tsütoplasmasse, seondub viiruse valkudega ja blokeerib replikatsiooni [12].
Lisaks antiviraalsele mõjule aktiveerivad interferoonid ka immuunsüsteemi rakke, näiteks makrofaage ja NK rakke, ning soodustavad antiviraalset (Th1 tüüpi) immuunvastust. Interferoonid kutsuvad esile koesobivusantigeenide (ingl. major histokompatebility complex; MHCI ja MHCII) ekspressiooni raku pinnal ja proteosoomide tootmist raku sees. Mõlemad süsteemid aitavad rakus toodetud viiruse valke raku pinnal tuvastada. See võimaldab T-rakkudel viirusega nakatunud rakke ära tunda ning vajaduse korral käivitada viirusvastase adaptiivse immuunvastuse.
Juba infektsiooni algfaasis indutseerivad interferoonid proinflammatoorsete tsütokiinide interleukiin-1 a ja b (IL1a/b, tumor nekrosis faktor α ja β ehk TNF α ja β), IL6, IL8 ja MIP-1a tootmist [14]. Tsütokiinide leidumine veres on esimene tunnus, et organism on viirusega nakatunud. Proinflammatoorsed tsütokiinid inhibeerivad hüpotalamuse soojatundlikke neuroneid, mille tagajärjel tõuseb termoregulatsiooni algpunkt mõne kraadi võrra ehk lihtsamalt öeldes tekib palavik. Kõrgenenud kehatemperatuur kiirendab immunoloogilist vastust, kiirendab fagotsütoosi, soodustab lümfotsüütide paljunemist ja antikehade produktsiooni.
Uuringud on näidanud, et tsütokiinid IL1a/b, TNFa/b, IL6, IL8 IFNa ja IFNg ilmnevad inimese ninaneelusekreedis juba teisel nakkusjärgsel päeval. Et eraldi võetuna ei korreleeru mitte ükski nendest tsütokiinidest gripiviiruse tekitatud haiguse raskusega, võib arvata, et tegemist on kas tsütokiinide koosmõju või samade signaaliradade kasutamisega. Selle koosmõju tagajärjel tekib ajus peale palaviku ka nn. haiguskäitumise sündroom: motoorne ja sotsiaalne passiivsus ning isutus.
Rakuline ja humoraalne immuunsus. NK-rakud (NK, ingl. natural killer cells) on loomupärase ja robustse immuunsüsteemi osa. Nad on väga tõhusad tapma rakke, mis on kas stressis või ei ekspresseeri oma pinnal piisaval hulgal koesobivusantigeene. Nimelt väheneb paljude viirusnakkuste tagajärjel raku MHC I/II molekulide süntees, samuti võivad ekspresseeruda stressimarkerid.
NK-rakkude eelis Tc ees on see, et nad on võimelised lüüsima viirusega nakatunud rakke kohe nakatumise järel – niipea, kui rakkude pinnal on näha markerite muutused [10]. Viirusega nakatunud rakkude toodetud interferoon aktiveerib omakorda NK-rakke, suunates neid viirusega nakatunud rake lüüsima. NK-rakkudest mälurakke ei teki.
Viirusvastane esmane kaitse (interferoonid, NK-rakud, komplement) hoiab infektsiooni kontrolli all, andes adaptiivse immuunsüsteemi viiruse spetsiifilistele B- ja T-rakkude kloonidele aega tekkida ja paljuneda. Põhimõtteliselt võib esmane kaitse väikese ulatusega infektsioonid ka täielikult kõrvaldada.
Viirusespetsiifilised Tc-rakud, abistajarakud (Th) ja B-rakud on omandatud immuunsuse osad ja lisanduvad esmase nakkuse korral viirusvastasesse võitlusse alles umbes neli või viis päeva pärast nakatumist. See-eest on nad aga väga tõhusad ja nende kloonide moodustudes alaneb viiruse kontsentratsioon organismis oluliselt.
Nendest rakkudest moodustuvad ka mälurakud, mille kloonid aktiveeruvad sama viiruse järgmisel sisenemisel kiiremini, umbes kahe päeva jooksul, suutes viiruse paljunemise peatada nii tõhusalt, et haigustunnused ei kujunegi välja. Vaktsineerimise mõte selles seisnebki.
Nakkus ja vaktsineerimine mõlemad käivitavad nii B- kui T-rakulise immuunvastuse, kuigi nakkus tekitab tavaliselt laialdasema immunoloogilise mälu, kuna see võimaldab viiruse valkude sünteesi ja esitlust raku pinnal. Eksperimentaalselt nakatatud inimestel on leitud, et kõrge antikeha tiiter ja Tc tase korreleeruvad vähema viiruse paljunemisega [16].
Th-rakud on peamiselt tsütokiinide tootjad ning nii B-rakkude kui ka Tc-rakkude abistajarakud. Th-rakkude toodetud tsütokiinid on olulised B-rakulise immuunvastuse algatajad ja suunavad nii isotüübi vahetust (seda, millise konstantse osaga antikehi B-rakk toodab) kui ka afiinsuse valmimist (antikeha tugevamat seondumist antigeeniga). Th-rakkude tsütokiinid kutsuvad viirusinfektsiooni kohas esile põletikulise vastuse ning aktiveerivad makrofaage.
Tc-rakud tapavad viirusega nakatunud rakke vaid sel juhul, kui viiruse valk on esitletud rakkude pinnal koos MHCI-molekuliga. Kui nakkuse tagajärjel peatub MHCI ekspressioon, siis neid nakatunud rakke Tc-rakud lüüsida ei saa, kuna puudub rakkudevahelise sünapsi loomiseks vajalik retseptor. NK-rakud lüüsivad just selliseid rakke, kus MHCI puudub. Seega on viirusnakkuse kõrvaldamiseks vajalikud nii Tc- kui ka NK-rakud.
Neutraliseerivad antikehad on viirusvastases kaitses väga olulised, kuna nad suudavad tõkestada viiruse sisenemise rakku. Antikehad soodustavad fagotsütoosi ja viiruse lüüsi komplemendi või NK-rakkude vahendusel. Kuid seda loomulikult juhul, kui antikeha on organismis olemas enne viiruse saabumist, mis eeldab kas eelnevat vaktsineerimist või sama nakkuse varasemat põdemist.
Esmasel kohtumisel antigeeniga on B-raku kloonide paljunemine aeglasem kui Tc-rakkudel, võttes tõhusa antikehatiitri tekkimiseni aega vähemalt kuus päeva. Gripi puhul korreleerub nakkuse tõrjumine paremini tsütotoksiliste rakkude aktiivsuse kui antikeha tiitriga [14].
Sekundaarsed infektsioonid. Väga sagedased gripitüsistuste tekitajad on gripinakkusele järgnevad bakteriaalsed superinfektsioonid, mis krooniliste haigete ja vanemate inimeste puhul võivad sageli lõppeda surmaga. Gripijärgse hingamisteede bakteriaalse nakkuse tekketegurite kohta on hulk oletusi. Üks võimalikku tekkemehhanismi selgitav tegur võiks olla totaalne ripsepiteelirakkude kahjustus (# 2).
Tõenäoline mehhanism, mis sellele veel lisandub, on järgmine. Kui gripiviirus ületab hingamisteede humoraalsed kaitsemehhanismid, siseneb epiteelirakku ja paljuneb seal, siis vabanenud uus viirus siseneb fagotsütoosi või endotsütoosi teel ka immuunsüsteemi efektorrakkudesse. Nii viirusega nakatunud epiteelirakke kui ka immuunsüsteemi rakke (näiteks makrofaagid) tapavad organismis moodustuvad viirusspetsiifilised tsütotoksilised rakud. Tsütotoksilisusele lisaks ekspresseerivad Tc-, NK-rakud ja mononukleaarsed fagotsüüdid ligandi TRAIL (tumor nekrosis faktor TNF – related apoptosis inducing ligand) mis seondudes alveolaari epiteelrakkude ja makrofaagidega käivitab apoptoosi ehk rakusurma [5].
Ka gripiviirus ise indutseerib apoptoosi paljudes rakutüüpides, sealhulgas makrofaagides, mis moodustavad just kopsu alveolaarides, kus puudub ripsepiteel, kõige esmase ja peaaegu ainsa kaitse. Seega toob immuunsüsteem gripiviirusega võideldes ohvriks ka omaenese rakud, et viiruse paljunemist peatada. Seetõttu võib gripiviirus ajutiselt tugevalt kahjustada inimese immuunsüsteemi olulisi kaitsebarjääre, põhjustades vastuvõtlikkuse sekundaarsetele infektsioonidele.
Ent ka primaarne viraalne pneumoonia (kopsupõletik) ilma bakteriaalse infektsioonita võib põhjustada eluohtliku kopsukahjustuse (# 3). Nimelt on alveolaarides vedeliku ja õhu eraldamiseks vaid kaks väga õhukest rakukihti: alveolaari epiteelirakud ja kapillaari endoteelirakud. Kui viiruse tõttu hävivad alveolaari epiteelirakud, lekib plasma õhuruumi, ning kui piisaval hulgal alveolaare on tabandunud, upub patsient oma plasmasse. Viirus saab siseneda neisse rakkudesse siaalhappe sobivuse korral. Kui viirusega on tabandunud nii alveolaari epiteelirakud kui ka trahhea basaalmembraan, millest kahjustunud epiteelkude regenereerub, siis võib see olla surmav.
Kuna gripinakkuse tagajärjel tekib hingamisteid kaitsva ripsepiteeli oluline kahjustus, millele lisandub veel immuunsüsteemi efektorrakkude kõrvaldamine, on loodud soodsad tingimused sekundaarse infektsiooni tekkeks. Seega võiks soovitada lasta end vaktsineerida peale gripi ka pneumokokknakkuse vastu. Vanuritel, südamehaigetel ja hingamisteede haigusi põdevatel inimestel ning noorematel kui viieaastastel lastel on soovitatud grippi haigestumisel alustada kohe ravi antibiootikumidega, et vältida bakteriaalsest superinfektsioonist tingitud tüsistusi [2, 3, 15].
Vanade inimeste immuunvastus. Vanade inimeste (üle 65-aastaste) immuunvastus on väiksema ulatusega, kuna nende vereloome tüvirakkude fenotüüp ja võime efektorrakkudeks diferentseeruda on muutunud ehk siis liini valikul oluliste geenide ekspressioon on vähenenud [4, 8].
Eakate Tc-rakud kaotavad olulise pinnaretseptori, mille kaudu T-rakud aktiveeruvad –CD28. Sellised rakud, kus puudub CD28, akumuleeruvad vanadel inimestel lümfisõlmedesse ja põrna, olles suures osas CD28-Tc-rakud, vähemal määral ka CD28-Th-rakud. Võime CD28 retseptorit ekspresseerida väheneb või kaob T-rakkudes arvatavasti eelneva korduva antigeense stimulatsiooni tagajärjel, kuna on näidatud, et CD28-rakud tekivad ka krooniliste viirusinfektsioonide puhul.
CD28-rakud on väiksema variabiilsusega: antigeeni äratundmise määr on vähenenud, Epstein-Barr viiruse (EBV) ja cytomegaloviiruse (CVM) spetsiifilised. Olevevalt popultsioonist on CD28-T-rakkudel suurenenud kas tsütotoksilisus või regulatoorne funktsioon (immuunvastuse pärssimine). Kuid vanadel inimestel eelkõige vähenenud võime algatada uut tsütotoksilist immuunvastust. Seda tuleb kindlasti arvestada ka uute gripivaktsiinide loomisel. Kui näiteks alla 25-aastastel on standardse vaktsineerimise tõhusus 70–90%, siis üle 65-aastastel on see 17–53% [8]. Arvestades, et limaskestade kaudu ajendatud immuunvastus on vanematel inimestel paremini säilinud, võiks nende puhul kaaluda hoopis vaktsiini manustamist nina kaudu.
Tänuavaldused
Tänan professor Andres Meritsat kriitiliste märkuste ja kasulike kommentaaride eest, samuti Linda Tuubelit ja Jaanus Suurvälja erialase sõnavara toimetamise eest.
1. Cassidy Lisa. F; Douglas S. Lyles; Abramson, John. S. 1988. Synthesis of viral proteins proteins in polymorphonuclear leukocytes infected with influenza A virus. – J. Clin. Microbiol. 26: 1267–1270.
2. Chowell, Gerardo; Bertozzi, Stefano M.; Colchero, M. Arantxa et al. 2009. Severe respiratory disease concurrent with the circulation of H1N1 influenza. – The New England journal of medicine 361 (7): 674–728.
3. Coleman, J. Robert 2007. The PB1-F2 protein of Influenza A virus: increasing pathogenicity by disrupting alveolar macrophages. – Virology Journal 4: 9–14.
4. DiCarlo1, Andrea. L. et al. 2009. Aging in the context of immunological architecture, function and disease outcomes. – Trends in Immunology 30 (7): 293–294
5. Falschlehner, Christina et al. 2007. TRAIL signalling: decisions between life and death. – Int. J. Biochem. Cell Biol. 39: 1462.
6. Flint, S. Jane et al. 2004. Principles of virology. Molecular biology, pathogenesis, and control of animal viruses. 2nd Edition, ASM Press, Washington, DC, USA.
7. Floyd-Smith, Georgia; Slattery, Elizabeth; Lengyel, Peter 1981. Interferon action: RNA cleavage pattern of a 2‘–5‘ oligoadenylate-dependent endonuclease. – Science 212: 1030–1032.
8. Goodwin, Katherine 2006. Antibody response to influenza vaccination in the elderly: a quantitative review. – Vaccine: 1159–1169.
9. Guillot, Loic; Goffic, Ronan Le; Bloch, Sarah et al. 2005. Involvement of toll-like receptor 3 in the immune response of lung epithelial cells to double-stranded RNA and influenza A virus. – J. Biol. Chem. 280: 5571–5580.
10. Kindt, Thomas J. et al. 2007. Freeman Immunology (sixth edition) – ISBN 1429202114.
11. Noda, Takeshi et al. 2006. Architecture of ribonucleoprotein complexes in influenza A virus particles. – Nature 439 (7075): 490–492.
12. Ronni, Tapani S. et al. 1994. Activation of IFN-alpha, IFN-gamma, MxA, and IFN regulatory factor 1 genes in influenza. A virus-infected human peripheral blood mononuclear cells. – J. Immunol. 154: 2764–2774.
13. Staeheli, Peter et al. 1988. Influenza virus-susceptible mice carry Mx genes with a large deletion or a nonsense mutation. – Mol. Cell. Biol.: 8:4518–4523.
14. Tamura, Shin-ichi; Kurata, Takeshi 2004. Defense mechanisms against influenza virus infection in the respiratory tract mucosa 1. – Jpn. J. Infect. Dis. Dec.; 57 (6): 236–247.
15. Xie, Dongxu et al. 2009. Apoptosis of lymphocytes and monocytes infected with influenza virus might be the mechanism of combating virus and causing secondary infection by influenza. – Int. Immunol. 21 (11): 1251–1262.
16. Xing, Zhou; Cardona, Carol. J. 2009. Preexisting immunity to pandemic (H1N1) Emerg Infect Dis 2009 Nov. http://www.cdc.gov/EID/content/15/11/1847.htm DOI: 10.3201/eid1511.090685.
17. Yoneyama, Mitsutoshi; Fujita, Takashi. 2007. Function of RIG-I like receptors in antiviral innate immunity. – JBC, 3: 29.
|