Moonile väge andvaid toimeaineid kannab peamiselt oopium, mis sisaldab üle kahekümne alkaloidi. Neist üks kuulsamaid – morfiin – on esimene taimest puhtal kujul kätte saadud alkaloid ning üks vanimaid maailmas tänapäeval kasutusel olevaid ravimeid. Mooniga seonduvad hirmud tulenevad oopiumis sisalduvate ning sellest toodetavate ainete omadusest tekitada sõltuvust.

Oopiumi kogumiseks tehakse unimaguna (Papaver somniferum) kupardele sisselõiked, millest välja imbunud piimmahla tilgad kogutakse teatud aja möödudes. Kogumisküpsuse perioodil sisaldab piimmahl kuni 2,5% alkaloide. Saadud vedelavõitu massi, millest ligi poole moodustab vesi, kutsutakse tooroopiumiks. Tooroopiumi kuivatamisel saadakse oopium, üks kupar annab seda korraga kuni 0,2 grammi.

Oopiumis on vett alla 17% ning see sisaldab 3–23% morfiini, 0,5–1,3% papaveriini ja 0,2–3% kodeiini. Euroopa farmakopöa viimase väljaande järgi peab enne 100-kraadises kuumuses kuivatatud oopiumipulber sisaldama morfiini vähemalt 10% ja kodeiini 1%.

Vähemal määral sisaldavad toimeaineid peaaegu kõik moonitaime osad, välja arvatud seemned. Seetõttu lõigatakse oopiumimoonid pärast viimase oopiumisaagi kogumist maha ja ekstraheeritakse purustatud taimeosadest toimeained. Samamoodi toimitakse õlimoonidega pärast seemnete eraldamist. Selget piiri oopiumi- ja õlimooni vahel polegi, tegu on ju ühe ja sama liigiga. Lihtsalt ühes on rohkem alkaloide ja teises seemned rasvarikkamad. Näiteks õlimooni küpsetes kupardes on 0,2–0,6% morfiini, umbes 0,07% kodeiini ja 0,05% papaveriini.

Oopium sisaldab üle kahekümne alkaloidi. 1806. aastal isoleeris Friedrich Wilhelm Sertürner morfiini, mille nimetas kreeka unejumala Morpheuse järgi. 1832. aastal isoleeris Pierre Jean Robiquet kodeiini ja 1848. aastal Georg Merck papaveriini. Need on moonist eraldatud toimeainetest kõige kuulsamad, kusjuures morfiin oli üldse esimene taimest puhtal kujul kätte saadud alkaloid. Et oopiumi kasutatakse peamiselt selles sisalduva morfiini toime tõttu, võib viimast pidada maailma teadaolevalt üheks vanimaks tänapäeval kasutatavatest ravimitest. Oopiumi tunti tõenäoliselt juba Vanas Egiptuses 6000 aastat tagasi, kindlasti oli see kasutusel Assüüria meditsiinis sadu aastaid e.m.a. Nii oopiumimooni kui ka oopiumi kasutamist ravimina on kirjeldatud Vana-Rooma riigist pärinevas ravimite kasutamise õpetuses De Materia Medica (1. sajand m.a.j.).

Morfiini kasutatakse meditsiinilistel näidustustel peamiselt selle valuvaigistava toime tõttu. See põhineb morfiini võimel osaleda organismi valuregulatsiooniprotsessis.

Valu ja valuvaigistid. Valu on subjektiivselt ebameeldiv tunne, mida püütakse igati vältida. Samal ajal on valu organismi hädavajalik kaitsereaktsioon, mis annab kesknärvisüsteemile ja samas ka indiviidile märku, et kusagil on midagi lahti. Üliharva tuleb ette valutunde haiguslikku puudumist: sellisel inimesel on väga suur tõenäosus enneaegu surra. Valutundeta inimene võib sõrme lõigata seda märkamata, või lasta jäseme puruks muljuda, ilma et seda ohuallika juurest ära tõmbaks. Haige ei tunne ka põletikukoldest lähtuvat valu ega oska õigel ajal abi otsida.

Samal ajal võib liialt tugev valu olla iseenesest ohtlik, põhjustades näiteks valuðoki. Valu kannatamine ei pruugi olla otstarbekas, näiteks trauma- või operatsiooni järel: nüüd ei kanna valu endas enam kasulikku informatsiooni, sest vigastus on teada ja seda juba ravitakse. Asjatu valu põhjustab mõttetuid kannatusi, kurnab organismi ja aeglustab paranemist.

Organismis hoiavad valu kontrolli all loomulikud valuvaigistid, mis mõjuvad erilistele nende suhtes tundlikele keemilistele struktuuridele – retseptoritele. Et need on tundlikud morfiiniga toimelt sarnaste ainete – opioidide vastu, nimetatakse neid opioidiretseptoriteks. Organismis leidub vähemalt kolme tüüpi opioidiretseptoreid ja kolm klassi endogeenseid opioide. Endogeensed opioidpeptiidid – enkefaliinid, endorfiinid ja dünorfiinid –moodustuvad organismis β-lipotroopsest hormoonist (β-LPH), kujutades endast selle eri pikkusega 5–31 aminohappejäägist koosnevaid fragmente. Opioidpeptiidid paiknevad peamiselt kesknärvisüsteemi struktuurides, mis vastutavad organismi valutundlikkuse eest.

Opioidiretseptorid võib jaotada kolmeks peamiseks tüübiks, kusjuures iga tüüp jaguneb omakorda alatüüpideks.

µ-retseptorid (müü-retseptorid) avastati esimesena just nende tundlikkuse tõttu morfiini suhtes, ja arvatakse, et morfiin võib olla nende loomulik ligand (retseptoriga seonduv aine). µ-retseptorid on tundlikud ka enamiku kliiniliselt kasutatavate opioidide suhtes. Endogeensetest opioididest on µ-retseptorid tundlikud β-endorfiini, vähemal määral enkefaliinide vastu.

κ-retseptorid (kappa-retseptorid) on dünorfiinide ligandid. Morfiin ja enamik teisi opiaate (oopiumis leiduvad morfiinitaolise toimega aineid) toimivad neile nõrgalt või üldse mitte. Samas seletatakse toimega κ-retseptoritesse mitme opiaatide vastumürgi, näiteks nalorfiini toimet.

δ-retseptoritesse (delta-retseptorid) toimivad enkefaliinid, nende osa opiaatide toimemehhanismis pole veel selge.

Seondudes retseptoritega, vähendavad endogeensed opioidid valutunnet. Nende vabanemist soodustab näiteks stress, samuti positiivsed emotsioonid, isegi positiivne mõtlemine. Ka ida meditsiinist tuntud protseduurid, nagu akupunktuur, võivad suurendada endogeensete opioidide hulka organismis, kaotades või vähendades nii valutunnet.

Morfiin on keemiliselt struktuurilt fenantreenisokinoliini ehk morfinaani derivaat.

Morfiini molekulis on kaks hüdroksüülrühma (–OH), millest aromaatse tuuma küljes olev (asendis 3) on fenoolsete omadustega, teine (asendis 6) aga alkohoolse hüdroksüüli omadustega.

Uuringud on näidanud, et bioloogilise aktiivsuse saavutamisel ei osale mitte kogu keeruline neljatsükliline morfiini struktuur. “Morfiinireegli” järgi on selleks vaja (1) aromaatset tsüklit (benseenituum), mis on seotud (2) kvaternaarse süsinikuaatomiga (süsinikuaatom, millega pole otseselt seotud vesinikuaatomeid), ja (3) tertsiaarset amiini (lämmastikuaatom, millega pole otseselt seotud vesinikuaatomeid), mis (4) asub aromaatsest ringist kahe süsinikuaatomi kaugusel.

Näiteks bitsükliline amiin petidiin on laialdaselt kasutusel narkootilise valuvaigistina.

Morfiin ja morfiinilaadsed opioidid mõjuvad valu vaigistavalt peamiselt toime tõttu µ-retseptoritesse. Sama mehhanism põhjustab ka opioididele iseloomulikke kõrvaltoimeid: pärsitud hingamine, mioos (silmapupilli ahenemine), alanenud soolemotoorika ja eufooria teke. Kõrvaltoimena võib morfiin esile kutsuda ka iivelduse või oksendamise. Samas ei ole tal krambivastast toimet, vastupidi – suurtes doosides võib morfiin isegi krampe esile kutsuda. Raviannustes ei mõjuta morfiin oluliselt emotsioone ega kutsu esile koordinatsioonihäireid, kuid tal on perifeerseid veresooni vähesel määral laiendav ja seetõttu vererõhku langetav toime.

Enamik opiaate pärsib köhakeskust ja toimib seetõttu köha vastu.

κ-retseptoritesse toimivad preparaadid vähendavad samuti valutundlikkust, kuid erinevalt morfiinist pärsivad vähem hingamist ning eufooria asemel kutsuvad esile vastupidise reaktsiooni – ebamugavustunde või tajuhäired.

Tänapäeval on palju preparaate, mis toimivad samamoodi nagu morfiin, kuid ükski neist pole valuvaigistina kliiniliselt nii tõhus kui morfiin. Seniajani võrreldakse kõiki uusi ja vanu valuvaigisteid morfiiniga, mida peetakse valuvaigisti etalonpreparaadiks. Samas ei saa kõiki valuvaigisteid morfiiniga asendada, sest individuaalne tundlikkus konkreetse preparaadi suhtes võib väga tugevalt varieeruda.

Eesti apteekides on morfiin saadaval nimetuste Doltard, Morfin, Morphine, MS Contin, MSI, MST Continus, MXL, Sevredol, Slovalgin ja Vendal all.

Kodeiin on teine tuntud oopiumialkaloid – morfiini monometüüleeter, kus morfiini hüdroksüülrühm asendis 3 on metüleeritud.

Kodeiini sisaldub oopiumis vaid 0,2–2%, seetõttu saadakse seda morfiini metüleerimisel.

Köhavastase toime tõttu kasutatakse kodeiini valuliku, kuiva köha pärssimiseks. Preparaat mõjub teistest opiaatidest paremini suu kaudu võttes, seetõttu puudub vajadus manustada kodeiini muul viisil. 10% kodeiinist demetüleeritakse organismis, moodustub morfiin. Kodeiini mõju opioidiretseptoritele on väga nõrk ja tema morfiinist umbes kuus korda nõrgem valuvaigistav toime ongi seotud morfiini tekkega, köha vaigistav mõju aga otsese toimega retseptoritesse. Eufooriat tekitav mõju on kodeiinil samuti tunduvalt nõrgem kui morfiinil, kuid sõltuvusohtu selle preparaadi pideval kasutamisel ei saa välistada. Seetõttu reguleerib nii morfiini kui ka kodeiini kasutamist narkootilisi aineid käsitlev seadustik.

Heroiin on morfiini diatsetüleerimisprodukt, mille farmakoloogiline toime on morfiini omast tunduvalt tugevam.

Heroiini oopiumis ei leidu, kuid seda saadakse suhteliselt hõlpsasti morfiini mõlema hüdroksüülrühma esterdamisel äädikhappega. Kliinilist tähtsust heroiinil ei ole, paljudes riikides on selle meditsiiniline kasutamine seadusega keelatud. Samal ajal on heroiinist (inglise keelest tõlgituna – naiskangelane) saanud narkootilise aine sünonüüm ning ta on sõltuvuse tekitajana klassikalisest narkootikumist morfiinist märksa ohtlikum. Organismi sattudes hüdrolüüsitakse heroiin (diatsetüülmorfiin) kiiresti 6-monoatsetüülmorfiiniks, mis omakorda hüdrolüüsitakse morfiiniks. Heroiin ja 6-monoatsetüülmorfiin on paremini rasvlahustuvad kui morfiin ja jõuavad seetõttu ajukudedesse kiiremini. Niisiis käitub heroiinimolekul transpordivahendina, mis aitab morfiinil jõuda toimekohta kiiremini ja suuremas koguses. Lihasesse süstituna on heroiin kaks kuni kolm korda tugevama valuvaigistava toimega kui morfiin, kuid ei ole sellest kliiniliselt tõhusam just rohkete ja raskete kõrvaltoimete tõttu ning väga kiire sõltuvustekitajana. Veeni süstimisel avaldub heroiini toime vähem kui minuti jooksul. Pärast tugevat eufooriat, mis kestab 45 sekundist mõne minutini ja mida on võrreldud seksuaalse orgasmiga, saabub rahuperiood, mis vältab kuni tund. Heroiini toime kestab 3–5 tundi, mistõttu paadunud sõltlased on sunnitud endale narkootikumi süstima kaks kuni neli korda päevas. Seega võngub narkomaan pidevalt mõnutunde ja ärajätunähtude (pohmelli) vahel, normaalolekut saavutamata. Vaba juurdepääsu puhul narkootikumile võib doos tõusta kuni sajakordseks. Ärajätunähte põhjustab organismi harjumine narkootilise ainega: organism hakkab seda käsitama kehaomase ainena, mis on lülitatud ainevahetusse. Heroiini/morfiini pidev olek organismis pärsib loomulike opioidpeptiidide sünteesi ning vähendab retseptorite tundlikkust. Organism kaitseb ennast, keerates “heli maha”, nii et sama mõju avaldab retseptoritele juba suurem opioididoos. Kui väljastpoolt narkootikumi juurde ei tule, pole organismis enam piisavalt loomulikku valuvaigistit, pealegi on vastavad retseptorid selle vähesegi suhtes tundetumad. Nõnda hakkab vaene narkomaan teatud aja möödudes tarvitama narkootikumi mitte mõnutunde saavutamiseks, vaid kui hädavajalikku ravimit, et enesetunnet vähegi normaliseerida.

Siinkohal juhin tähelepanu nimetuse sagedale väärkasutusele ajakirjanduses. Üks heroiini sünonüüme on China White (белый китаец ehk valge hiinlane). Selle all mõeldakse Kagu-Aasiast pärit heroiini (toimeainet >99%), mis esimest korda ilmus USA-s mustale turule kuuekümnendate lõpus, kui Hiina Rahvavabariik hakkas seda riiklikult tootma ja levitama Vietnamis sõdivate ameerika sõdurite demoraliseerimiseks. Viimasel ajal on hakatud selle nimetusega tähistama puhtsünteetilist narkootikumi 3-metüülfentanüüli, millel pole aga mingit pistmist tõelise heroiiniga.

Nalorfiin. Morfiinimolekuli ei või modifitseerida mitte ainult selleks, et toimet tugevdada, vaid ka vastupidisel eesmärgil. Nii saadigi N-metüülrühma asendamisel N-allüülradikaaliga nalorfiin, mis on morfiini suhtes vastumürk.

Nalorfiini toime põhineb sünergistlikul antagonismil, sest ta seondub µ-retseptoritega paremini kui morfiin, tõrjudes viimase nendelt välja, samal ajal µ-retseptoritesse peaaegu toimimata. κ-retseptoritesse toimib nalorfiin samuti nagu morfiin. Et morfiini farmakoloogiline toime on tingitud peamiselt mõjust µ-retseptoritesse, pärsib nalorfiin need.

Loperamiid (sünonüüm – imoodium) on tuntud kõhukinnistina. Selle loomisel on ära kasutatud opiaatide sooleperistaltikat aeglustav, kõhtu kinnistav kõrvaltoime.

Loperamiid kuulub keemiliselt struktuurilt küll opioidide hulka, vastates ka “morfiinireeglile”, kuid keskset toimet tal tegelikult ei ole. Ta vaid aeglustab sooleperistaltikat, toimides sooleseinas asuvatesse opioidiretseptoritesse, samuti vähendab vedeliku hulka sooles. Nõnda sobib loperamiidi kasutada vaid mittenakkusliku kõhulahtisuse korral. Oopiumipreparaadid kõhukinnistina ei ole meie kultuuriruumis levinud, kuid näiteks Ameerika Ühendriikides ja Inglismaal tarvitatakse 0,05% morfiini sisaldavat kamperoopiumitinktuuri (Camphorated Opium) küllaltki laialdaselt just sel eesmärgil.

Papaveriin, bensüülisokinoliinide rühma kuuluv oopiumialkaloid, erineb opioididest nii keemiliselt ehituselt kui ka farmakoloogiliselt toimelt.

Puhtal kujul eraldas selle oopiumist 1848. aastal esimest korda Georg Merck, 1910. aastal tehti esmasüntees. Papaveriini toodetakse peamiselt oopiumist, kus seda on 0,4–1,5%. Papaveriini ja selle struktuursete analoogide, näiteks drotaveriini (No-Ðpa), uuringute alusel võib väita, et preparaadi farmakoloogiline toime on seotud bensüülradikaaliga, mille toimemehhanism ei ole samasugune nagu morfiinil ja teistel opiaatidel.

bensüülradikaal

Papaveriin on otsene silelihaste lõõgastaja, mis inhibeerib ensüüm fosfodiesteraasi ja vähendab sellega lihase energeetilist võimsust. Lõõgastab nii veresoonte, bronhide, mao-soolkonna kui ka sapi- ja kuseteede lihaseid. Tänapäeval kasutatakse papaveriini spasmolüütikumina üsna vähe, kuid ajalooliselt on ta üks esimesi ja tuntumaid selles rühmas.

Andres Meos (1957) on farmatseut, bioloogiakandidaat farmakoloogia erialal. Õpetab Tartu ülikooli farmaatsia instituudis peamiselt farmatseutilist keemiat.