Hulkraksed olendid võitlevad neid ründavate patogeenidega keeruka immuunsüsteemi vahendusel. Immuunsuse uurimisel on viimastel aastakümnetel suuri edusamme tehtud, mistõttu varasemast eestikeelsest kirjandusest pole praegusajal enam kuigi palju abi.

Selgroogsete immuunsüsteemi saab jaotada kaasasündinud ja omandatud immuunsuseks. Kaasasündinud immuunsus ei muutu olendi eluea jooksul, nakkuse korral toimib selline immuunsus kiiresti ja moodustab esimese kaitseliini. Samas pole see küllalt tõhus.

Märksa tulemuslikumalt võitleb selgroogsetel nakkustega omandatud immuunsus, mis tunneb ära sissetungija. Anname mõlemast süsteemist üldise ülevaate, keskendudes eeskätt inimesele. Immuunsüsteemi evolutsiooni kohta saab lähemalt lugeda sellest Eesti Looduse numbrist [3]. Kahjuks ei ole võimalik huvilistele soovitada muid eestikeelseid nüüdisaegseid materjale. Ent inglise keeles ilmunud asjalikke teoseid on ka Eesti teadusraamatukogudes [1].

Omandatud immuunsus vajab toimeks erilisi rakke ja organeid. Vererakkude põhiosa hõlmavad erütrotsüüdid ehk punalibled, mis kannavad hapnikku. Peale selle on veres rohkesti lümfotsüüte ja makrofaage, mis on ühed olulisemad immuunsüsteemi komponendid (kaanefoto).

Lümfotsüüte on kaks rühma: B-rakud (ehk B-lümfotsüüdid) ja T-rakud (ehk T-lümfotsüüdid). Esimesed toodavad antikehi, T-lümfotsüüdid abistavad neid ja tapavad organismi viirusnakatunud rakke. Peale lümfotsüütide osaleb immuunvastuse tekkes veel mitu rakutüüpi, näiteks dentriitrakud, mis võimaldavad T-lümfotsüütidel antigeeni ära tunda, ning makrofaagid ja neutrofiilid, mis hävitavad (fagotsüteerivad) organismi tunginud patogeene.

Imetaja B-lümfotsüüdid arenevad luuüdis, T-lümfotsüüdid aga tüümuses (joonis 1). Rakurühmade tähistus tuleneb vastavate organite ingliskeelsetest nimetustest: B (bone marrow) ja T (thymus). Täiskasvanud imetaja organismis arenevad T-lümfotsüüdid tüümuses, kuid loote arengu käigus arenevad nii B- kui ka T-lümfotsüüdid luuüdis asuvatest vereloome tüvirakkudest. Neist tekivad kõik lümfotsüüdid, erütrotsüüdid ja vere hüübimisel vajalikud trombotsüüdid. Kuna luuüdis ja tüümuses asuvatest eellasrakkudest arenevad küpsed lümfotsüüdid, siis nimetatakse neid organeid tsentraalseteks (või ka primaarseteks) lümfoidorganiteks.

Küpsed lümfotsüüdid liiguvad perifeersetesse lümfoidorganitesse, nagu lümfisõlmed, põrn ning lümfoidorganid, mis asuvad seedekulgla, hingamisteede ja naha lähedal (joonis 1). Dendriitrakud viivad antigeeni nakkuskohast perifeersetesse lümfoidorganitesse, kus aktiveeritakse B- ja T-lümfotsüüdid, mis tagavad organismile eriomase kaitse.

Imuunsüsteemi mälu ja klonaalne selektsioon. Kui organismi tungib patogeen, millega varem pole olnud kokkupuudet, siis satuvad organismi ka seninägemata keemilised ühendid. Mõningaid neist ühenditest – antigeene – võib omandatud immuunsus ära tunda.

Antigeeni esialgse äratundmise järel aktiveeruvad B- ja T-lümfotsüüdid, mis asuvad patogeeni hävitama. B- ja T-lümfotsüüdidel on antigeenierisus juba enne aktivatsiooni. Aktiveeritakse ainult neid lümfotsüüte, mis suudavad ära tunda parasjagu ründavat patogeeni (joonis 2).

Immuunsüsteemis on miljoneid erisuguse antigeenispetsiifikaga lümfotsüüte, millest ainult väheseid aktiveeritakse paljunema ja seega suuri kloone moodustama. Kloon on ühe raku paljunemisel tekkinud rakupopulatsioon. Aktiveerimata rakke nimetatakse naiivseteks, aktiveeritud rakke aga efektorrakkudeks

Kui infektsioonist on jagu saadud, siis järgmisel korral kutsutakse kaitsereaktsioon sama patogeeni vastu juba kiiremini esile. Selle tagab asjaolu, et osa efektorrakke diferentseerub pikaealisteks mälurakkudeks. Seega on perifeersetes lümfoidorganites vähemalt kolmes arengustaadiumis lümfotsüüdid: naiivsed rakud, efektorrakud ja mälurakud.

Omandatud immuunsuse võib jaotada kaheks: humoraalne imuunsus, milles on kesksel kohal antikehad ning rakuline immuunsus, milles on väga olulised tsütotoksilised T-lümfotsüüdid. Järgnevalt mõlemast immuunsuse tüübist lähemalt.

Antikehade ehk immuunoglobuliinide tootmine. B-lümfotsüüdid toodavad infektsioonist jagusaamiseks erilisi valgumolekule – antikehi –, mis on võimelised organismi tunginud patogeeni kui võõrkeha märgistama. Antikehad ei tunne ära mitte tervet antigeeni, vaid sellest ühte kindlat piirkonda, epitoopi. Näiteks võib antigeen olla mõni bakteri pinnavalk, mis koosneb mõnesajast aminohappejäägist, epitoop aga selle valgu umbes kümnest aminohappejäägist koosnev lõik. Epitoop võib olla ka valguga seondunud madalmolekulaarne ühend, näiteks suhkrujääk. Iga B-lümfotsüüt toodab antikehi, mis on võimelised ära tundma ainult üht kindlat epitoopi.

Antikehad pole struktuurilt ja talitluselt päris ühesugused. Võtame vaatluse alla immunoglobuliin G (IgG) tüüpi antikehad, mis hõlmavad imetajate veres ringlevate antikehade põhihulga. Põhimõtteliselt samasuguse struktuuriga on ka teised neli imetajates toodetavat antikehade klassi (vt. Sirje Timmuski artiklit).

Antikeha koosneb neljast polüpeptiidahelast: kahest pikast ehk raskest ning kahest lühikesest ehk kergest ahelast (joonis 3). Need neli polüpeptiidahelat on omavahel disulfiidsidemetega ühendatud ning moodustavad Y-tähe kujulise kolmemõõtmelise struktuuri.

Immunoglobuliini iga peptiidahel koosneb varieeruvast ja konstantsest osast. Seega on igas immunoglobuliini molekulis kaks varieeruvat „otsa“, mis omakorda koosnevad kahest eri ahelast ja on eri antikehamolekulides erisugused. Need piirkonnad osalevad antigeeni äratundmises. Kolmas molekuli „ots“, mis on tekkinud kahest raskest ahelast, on kõigis antikehades ühesugune. Selle piirkonna abil tunnevad immuunsüsteemi rakud antikeha ära. Antikeha konstantset osa tunnevad ära näiteks makrofaagid, mis seejärel antikehaga märgistatud patogeeni hävitavad.

Kuidas tekib antikehade varieeruvus? Eri struktuuriga patogeene ja keemilisi ühendeid, mida organism võib kohata ja millele immuunsüsteem suudab spetsiifiliselt vastata, on väga palju. Inimese genoomis olevast alla 50 000 geenist on sellise varieeruvuse katmiseks selgelt vähe. Enamasti on meie kõigi keharakkude DNA nukleotiidne järjestus identne. Lümfotsüütide küpsemisel toimuvad DNA-ümberkorraldused on ainus teadaolev juht, kui hulkrakse organismi arengu käigus leiavad aset sihipärased DNA-muutused.

Antikehasid kodeerivates geenides kodeerib nii raske kui ka kerge ahela antigeeniga seonduvat otsa mitu geenilõiku. Kerge ahela varieeruva piirkonna tekitamiseks valitakse fragmentidest üks V-segment (inimesel 40) ja üks J-segment (inimesel 5). Raske ahela jaoks pannakse kokku V-segment (inimesel 51), J-segment (inimesel 6) ja D-segment (inimesel 27; joonis 4). Seega on võimalik tekitada 5 x 40 = 200 kerget ahelat ja 51 x 6 x 27 = 8262 rasket ahelat. Kuna kerged ja rasked ahelad kombineeruvad paari kaupa, siis on võimalik moodustada 1,6 x 106 antikeha molekuli. B-rakkude küpsemisel toimuvad DNA-ümberkorraldused ei ole alati täpsed, siin tekkivad mutatsioonid (DNA nukleotiidide asendused, lisandumised ja kõrvaldamised) suurendavad antikehade võimalike antigeeni sidumistaskute arvu 1012ni.

B-lümfotsüütide aktivatsiooni seisukohalt on väga oluline, et üks B-lümfotsüüt suudab toota ainult üht kindlat tüüpi antikehi. Antikeha toimib esmalt B-lümfotsüüdi pinnal retseptorina. Seetõttu aktiveerib antigeen ainult need B-lümfotsüüdid, mis suudavad toota just sellele antigeenile eriomaseid antikehi (joonis 5A).

T-lümfotsüüdid. B-lümfotsüüdid suudavad hakata antikehi tootma vaid siis, kui neid aktiveerivad T-lümfotsüüdid. Selliseid T-lümfotsüüte nimetatakse abistaja T-rakkudeks. On olemas ka teist tüüpi T-rakke, mis suudavad viirustega nakatunud rakkude surma esile kutsuda. Need on tsütotoksilised T-lümfotsüüdid.

Kuidas suudavad T-lümfotsüüdid ära tunda eri laadi võõrantigeene? T- lümfotsüütide pinnal asub valk (retseptor), mille geenides toimuvad ümberkorraldused sarnaselt neile, mis leiavad aset B-lümfotsüütide küpsemisel. Varieeruvate alade tõttu T-lümfotsüüdi retseptoris tunnevadki need rakud paljusid eri antigeene ära.

Erinevalt antikehadest ei suuda T-lümfotsüüdid tunda rakku ümbritsevas keskkonnas lahustunud vaba antigeeni. Antigeen peab olema mõne teise keharaku pinnal ühenduses erilise valguga, koesobivusantigeeniga (MHC, lühend tuleb inglise keelest: major histocompatibility complex). Tsütotoksilised T-lümfotsüüdid tunnevad võõrantigeeni ära siis, kui see on esitletud märklaudraku pinnal koos koesobivusantigeen I-ga (MHC I; joonis 5B). Kompleksis koesobivusantigeeni I-ga viiakse raku pinnale ainult raku sees sünteesitud valkude fragmente. Seega satuvad viirusnakkuse korral raku pinnale viirusvalkude lõigud, mida tuntakse ära kui võõrast (joonis 5C). Kui tsütotoksilised T-lümfotsüüdid leiavad organismist raku, mille pinnal on MHC I koos antigeeniga, mida tunneb ära vastav T-rakk, siis kutsuvad tsütotoksilised T-lümfotsüüdid esile oma märklaudraku surma.

Tsütotoksiliste T-rakkude aktivatsiooniks on vaja, et antigeeni esitlev rakk (dendriitrakk) esitleks antigeeni kompleksis MHC I valkudega (joonis 5B). Seejärel on tsütotoksiline T-rakk aktiveeritud ning valmis hävitama rakke, mille pinnal on võõrantigeenid (joonis 5C).

Meid nakatanud viirus siseneb keharakkudesse. Seejärel algab rakus viiruse valkude süntees. Mõned neist viirusvalkudest lõigatakse lühikesteks lõikudeks ja viiakse kompleksis koesobivusantigeeniga raku pinnale. Selliseid rakke tunnevad ära ja hävitavad tsütotoksilised T-lümfotsüüdid. Niimoodi võetakse viiruselt võimalus organismis paljuneda. Nakatunud rakkude hävitamist T-lümfotsüütide abil nimetatakse rakuliseks immuunsuseks. Erinevalt teistest selles artiklis mainitud rakupinna retseptoritest on MHC I valk olemas kõigi keharakkude pinnal. Seepärast võivad tsütotoksilised T-lümfotsüüdid tunda ära organismi kõiki nakatunud rakke.

Millest selline nimetus: koesobivusantigeen? Selgub, et isegi ühe populatsiooni sees on koesobivusantigeeni kodeerivad geenid väga varieeruvad. Siirdatava koe puhul on väga suur oht, et doonororganismi koesobivusantigeen on oma struktuurilt ehk „kujult“ sarnane vastuvõtva organismi koesobivusantigeeni-antigeeni kompleksiga. Seetõttu tuntakse transplanteeritud koe rakud ära kui „nakatunud“. Seejärel tsütotoksilised T-lümfotsüüdid hävitavad transplanteeritud koe (organi). See ongi üks põhjusi, miks on väga raske ühelt inimeselt teisele või ühelt imetajaliigilt teisele organeid siirdada. Lisaks võõrale koesobivusantigeenile võivad retsipientorganismi rakud sialdada ka teisi molekule, mida doonororganismis polnud ja seetõttu tekib siirdatud koe vastane immuunreaktsioon.

Abistaja T-lümfotsüüdid ja B-lümfotsüütide aktivatsioon. Peale MHC I valkude on dendrotsüütide pinnal ka koesobivusantigeen II (MHC II). B-lümfotsüütide aktiveerimiseks peavadki antigeeni esitlevad rakud (dendrotsüüdid) siduma antigeeni oma pinnale koos koesobivusantigeen II-ga (joonis 5C). Antigeen seondub dendrotsüütide pinnale infektsioonikohas, seejärel liiguvad antigeeni esitlevad rakud perifeersesse lümfoidorganisse. Seal aktiveeritakse abistaja T-lümfotsüüdid. Seejuures kasutatakse jälle T-lümfotsüüdi retseptorit, mis võib dendrotsüüdi pinnal asuva antigeeni-koesobivusantigeeni kompleksi ära tunda (joonis 5C).

Aktiveeritud abistaja T-lümfotsüüdid võivad seejärel aktiveerida B-lümfotsüüte, mis hakkavad antikehi tootma. Ka selleks on vaja antigeeni (joonis 6). Küpsemata B-lümfotsüütides asuvad antikehamolekulid raku pinnal, olles B-lümfotsüüdi retseptoriks. Antigeeni leidnud B-lümfotsüüdi retseptor viiakse raku sisse, antigeen tükeldatakse osadeks ja viiakse kompleksis koesobivusantigeeniga (MHC II) uuesti raku pinnale. Abistaja T-lümfotsüütide pinnal oleva T-lümfotsüüdi retseptor tunneb ära B-lümfotsüüdi pinnal oleva koesobivusantigeen II koos võõrvalgu fragmendiga. Selle tõttu aktiveeruvad antigeenspetsiifilised B-lümfotsüüdid, hakkavad paljunema ning antikehi tootma.

Oluline erinevus tsütotoksiliste T-lümfotsüütide vahendatud ehk rakulise immuunsuse ja B-lümfotsüütide vahendatud ehk humoraalse immuunsuse vahel on see, et MHC I sõltuv süsteem võitleb nakatunud rakkudega ja MHC II sõltuva süsteemi aktiveerivad lahustunud, näiteks veres ringlevad antigeenid.

Koretseptorid CD4 ja CD8. T-lümfotsüüdi retseptor (joonis 5A) ei tunne antigeeni-koesobivusantigeeni kompleksi ära üksi. Püsiva ühenduse saamiseks T-lümfotsüüdi ja antigeeni esitleva raku või T-lümfotsüüdi ja märklaudraku vahel on vajalikud veel mitu raku pinna lisavalku. Näiteks on vaja MHC I kompleksi äratundmiseks valku CD8 ja MHC II kompleksi äratundmiseks valku CD4 (joonis 5A).

CD4-l on tähtis roll AIDSi põhjustava HI-viiruse infektsioonis. HI-viirus kasutab abistaja T-lümfotsüütide pinnal olevat valku CD4 rakku sisenemiseks. Seetõttu AIDSi korral hävinevad abistaja T-lümfotsüüdid, organismi immuunsüsteem on häiritud ning mitmesugused teised nakkused või muidu ohutud mikroobid võivad võtta võimust.

Lümfotsüütide aktivatsioon ja tsütokiinid. Milliste signaalide abil aktiveeritakse B- ja T-lümfotsüüdid? Nagu eespool kirjeldatud, on üks selline signaal ligandi ehk seondumispartneri kinnitumine B- või T-lümfotsüüdi retseptorile. Järgmise etapina viiakse signaal raku sisse ning seejärel muutub mitmete geenide avaldumine, mis on väga oluline lümfotsüütide aktivatsiooniks.

Peale B- või T-lümfotsüüdi retseptori kaudu käibiva aktivatsiooni on vaja ka tsütokiine. Need on rakkude vahel difundeeruvad peptiidid, mis aktiveerivad ja stimuleerivad paljunema lümfotsüüte. Aktiveerimine on ka lümfotsüüdispetsiifiline, aktiveeritava raku pinnal peab olema vastavat tsütokiini seondav retseptor.

Näiteks T-rakkude aktivatsiooniks (paljunemiseks ja diferentseerumiseks) on vaja interleukiini 2 (IL 2), mida aktiveeritavad T-lümfotsüüdid ise toodavad (joonis 6).

Immuunsüsteemi aktivatsioonis osaleb veel väga palju tsütokiine, mida sünteesivad eriomased rakurühmad. Tsütokiini mõjumiseks on vaja märklaudraku pinnaretseptorit, mille olemasolu on samuti eriomane kindlatele rakurühmadele.

Immuunotolerants. Nagu allpool juttu tuleb, võib kaasasündinud immuunsus ära tunda bakteriaalseid patogeene. Selleks kasutatakse molekule, mis on omased bakteri rakukestale ja mida inimese rakkude pinnal ei leidu. Palju keerulisem küsimus on see, kuidas omandatud immuunsus teeb vahet oma ja võõra vahel. Kui selline vahetegemine ei toimu suure täpsusega, siis on tulemuseks autoimmuunhaigused [2, 4].

Üheks vastuseks sellele küsimusele on teadmine, et omandatud immuunsus õpib mitte aktiveeruma organismi enda koostisosade mõjul. Lümfotsüüdid küpsevad tsentraalses lümfoidorganis, kas tüümuses või luuüdis. Kui sellel ajajärgul leiab lümfotsüüt eriomase antigeeni, mis on väga tõenäoliselt organismi enda koostisosa, siis vastav kloon mitte ei aktiveeru, vaid hoopis inaktiveeritakse või sureb.

Kaasasündinud immuunsus algab nahast. Nahk kaitseb organismi kuivamise ja mehhaaniliste vigastuste eest. Peale selle talitlevad nii nahk kui ka teised epiteelirakkudest moodustunud pinnad patogeenidevastase barjäärina, näiteks hingamisteedes ja seedetraktis. Tähtis roll on seejuures limal, mis takistab patogeenide kinnitumist. Limaseid epiteele leidub meil näiteks ninas ja suus. Epiteelide lima koosneb peamiselt glükoproteiinidest, aga ka mikroobivastastest peptiididest. Selliseid valke nimetatakse defensiinideks ning nad võivad teha kahjutuks nii baktereid, ainurakseid eukarüoote kui ka viiruseid.

Bakterite pinnal on keemilisi ühendeid, mis on enamikul bakteritel ühised. Seega võib patogeeni ära tunda ilma omandatud immuunsust esile kutsumata. Sellisteks ühenditeks võivad olla bakterite välispinnal alati leiduvad polüsahhariidid. Bakteri pinna komponente tunneb ära komplemendi süsteem, mille moodustavad umbes 20 erinevat lahustuvat valku, mis ringlevad veres ja muudes rakuvälistes vedelikes. Komplemendi valgud seonduvad bakteri pinnale üksteise järel, kindlas järjekorras (joonis 7).

Komplemendi valkude seondumisel on mitmesugune toime. Viimastena seonduvatest komplemendi valkudest moodustub bakteri membraani poor, mille tõttu võib bakterirakk lüüsuda ehk puruneda. Komplemendi valgud meelitavad kohale makrofaage ja neutrofiile, mis neelavad bakteri raku alla (fagotsüteerivad) ja hävitavad selle oma sisemuses. Kohale saabuvad ka põletiku teket ning hilisema põletikukolde paranemist põhjustavad rakud.

Fagotsütoos viib organismi tunginud bakteri makrofaagi või neutrofiili sisse, täpsemalt lüsosoomi, kus teda hävitavad aktiveeritud hapnikuühendid (superoksiid, hüpoklorit, vesinikperoksiid, hüdroksüülradikaalid, lämmastikoksiid). Makrofaagid elavad enamasti selle protsessi üle, neutrofiilid aga surevad ja moodustavad niiviisi suure osa mädast, mis nakatunud haavas tekib.

Kui patogeen on allaneelamiseks liiga suur, kogunevad makrofaagid ja neutrofiilid tema ümber ja vabastavad sissetungija pinnale enda sees olevaid toksilisi hapnikuühendeid ning defensiine, hävitades sel viisil oma märklaua.

Kui makrofaagid tunnevad ära patogeeni, siis hakkavad nad tootma ka mitmeid keemilisi ühendeid, mille mõjul liiguvad infektsioonikohta täiendavad neutrofiilid ja dendriitrakud. Samuti võib tekkida põletik.

Põletik. Kui patogeen tungib koesse, siis algab põletik: kude tursub, läheb soojaks ja punaseks. Seda põhjustavad veresoonte muutused, mis tekivad immuunsüsteemi aktivatsiooni tõttu. Veresooned muutuvad läbilaskvateks ja niiviisi saavad immuunsüsteemi komponendid paremini infektsioonikohta jõuda. Kui põletikulised reaktsioonid toimuvad vales kohas, valel ajal või on liiga tugevad, siis on tagajärjeks näiteks allergia ja astma.

NK-rakud (inglise keeles natural killer cells) on kaasasündinud immuunsüsteemi oluline komponent. Nagu eespool juttu, tunnevad tsütotoksilised T lümfotsüüdid ära viirusnakatunud raku ainult siis, kui viirusvalgu tükid on viidud raku pinnale kompleksis koesobivusantigeen I-ga. Paraku on paljud viirused õppinud oma peremeesorganismiga manipuleerima selliselt, et suruvad nakatunud rakus alla koesobivusantigeen I sünteesi ja seega vähendavad tsütotoksiliste T-lümfotsüütide efektiivsust.

Säärastest viirustest aitavadki jagu saada NK-rakud: nad tapavad organismis rakke, mille pinnal ei ole koesobivusantigeen I kogus piisav. Seega on viirusel raskem paljuneda ja viirusnakatunud rakud hävitavad kas tsütotoksilised T-lümfotsüüdid või NK-rakud.

Immuunsüsteemil on tähtis roll ka vähkkasvajate ärahoidmisel. Kui rakud muutuvad kasvajaliseks, toimuvad muutused geenide avaldumises, mille tõttu satuvad raku pinnale, kompleksis koesobivusantigeen I-ga uudsete valgumolekulide fragmendid. Sellised rakke hävitavad tsütotoksilised T-lümfotsüüdid. Mõne kasvaja puhul väheneb aga ka raku pinnal oleva koesobivusantigeen I hulk. Niisuguste kasvajate mahasurujana on samuti olulised NK-rakud.

1. Alberts, Bruce et al. 2002 Molecular Biology of the Cell. Garland Science, New York, USA.

2. Peterson, Pärt 2003. Autoimmuunhaigused: omad muutuvad võõrasteks. – Eesti Loodus 54 (9): 38–40.

3. Timmusk, Sirje 2003. Immuunsüsteemi evolutsioon loomariigis kestab lõputult. – Eesti Loodus 54 (9): 20–24.

4. Uibo, Raivo 2003. Pool sajandit autoimmuunsuse jälil. – Eesti Loodus 54 (9): 26–28.

Tanel Tenson (1970) on molekulaarbioloog, Tartu ülikooli tehnoloogiainstituudi vanemteadur.