Genoomil on ka oma vahimees.

Tegelike asjaolude lihtsustamisega oleme ametis iga päev. Nii teaduses kui ka tavaelus püüame seda teha kahel põhjusel. Esiteks, meid eriti ei huvitagi tuhanded pisiasjad, mis on üldiselt ebaolulised. Tõenäoliselt peab kindral lahinguväljal sõdureid üsna ühesugusteks: nad täitku lahingukäsku ja võidelgu nii, nagu neid on õpetatud. See, kas konkreetne reamees Peeter või Juhan on rohkem unistaja või action-mees, ei paista oluline olevat. Teiseks, tihti me ei suudagi paljusid pisikesi erinevusi teada saada. Vaevalt, et see kindral kõiki oma mehi nägupidigi tunneb, rääkimata nende mitmesuguste võimete, oskuste ja kalduvuste teadmisest.

Ei ole aga raske ette kujutada, et mõnikord võiks taoliste pisiasjade teadmisest palju kasu olla. Võiks näiteks mõnes olukorras enam panustada neile üksustele, kus rohkem märulimehi, teises aga rohkem analüüsijate ja rehkendajate võimeid ära kasutada. Ent kui tahes head kodutööd kindral ka teinud poleks, alati jääb võimalus juhusele – mingil jumal teab mis põhjusel reageerib reamees Jüri asjadele täiesti ootamatult.

Rakud elavad ohtlikus keskkonnas

Meie kehas olevate rakkude elu võrdlemine sõjaväljaga ei olegi väga meelevaldne. Täiskasvanud inimene koosneb kuni 10-astmes-14-st rakust (siin me ei arvesta temas pesitsevaid bakterirakke), mis kõik on tekkinud ühestainsast rakust – viljastatud munarakust – tohutu hulga jagunemiste tulemusena. Ent see sajast miljonist rakust koosnev ehitis ei ole kaugeltki ajas püsiv, pidevalt tekib uusi rakke juurde ning vanu hävitatakse. Igas sekundis tekib juurde umbes sada tuhat rakku ning loomulikult sama palju neid ka sureb.

Just rakkude jagunemise ja nende suremise mehhanisme uurinud teadlastele anti ka 21. sajandi alguse Nobeli preemiad. 2001. aasta auhinna said Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt ja Paul Nurse, kes selgitasid välja, millised molekulid käivitavad rakkude jagunemise ehk rakutsükli ning millised mehhanismid seda kontrollivad. Rakutsükkel, teisisõnu ka rakkude jagunemise tsükkel on sündmuste ahel, mille kaudu rakk kahekordistab oma sisu ja seejärel jaguneb kaheks tütarrakuks.

Aasta hiljem pärjati Nobeli preemiaga Sydney Brenner, H. Robert Horwitz ja John E. Sulston, kes on andnud olulise panuse rakkude suremist põhjustavate mehhanismide uurimisse. Osutub, et rakkude suremine on geneetiliselt täpselt orkestreeritud protsess, mis tagab selle, et rakkude surm võimalikult vähe tervet organismi häiriks. Taolist kontrollitud rakusurma nimetatakse apoptoosiks ning ta on ääretult oluline nii organismi arengu käigus erinevate struktuuride moodustumisel kui ka näiteks kahjustatud rakkude likvideerimisel. Kui apoptoosiga on midagi lahti, siis jäävad näiteks kiirguse või kemikaalide poolt kahjustatud rakud organismi alles, nende rakutsükkel ei allu enam tervikliku organismi kontrollile ning tulemuseks võib olla kontrollimatult vohav rakumass – vähkkasvaja.

Tegelikult elavad rakud pidevalt üsna ohtlikus keskkonnas. Ühest küljest on alati oht saada mingit kiirgust, näiteks paljude päevitajate lemmikult – Päikeselt pärit ultraviolettkiirgust, mis kahjustab rakku ja temas sisalduvat DNA-d. Alati on ka võimalus, et organismi satub mingeid kemikaale, mis samuti kurja teevad. Ja kui me ka kogu aeg lõpmatult puhtas ja kaitstud keskkonnas oleksime, poleks ikkagi pääsu mitmesuguste üliaktiivsete DNA-d ründavate hapnikuühendite eest, mis tekivad tänu sellele, et me hingamiseks hapnikku tarvitame. Seda hinda peame maksma selle eest, et meie evolutsioonilised esivanemad said tänu hapniku tarvitamisele palju suurema liikuvuse ning parema reaktsioonivõime.

Niisiis on selge, et rakud viibivad pidevalt ohus ja aeg-ajalt saab viga nende DNA struktuur. DNA aga, nagu teada, on rakkude pärilikkuseaine, mida tuleb anda edasi järglastele muutumatul kujul. Just siin on kirjas paljud “retseptid”, mille kohaselt rakud toimivad ning on selge, et vigase retsepti järgi hakatakse vigaselt ka käituma. Ning tulemuseks võibki olla seesama vähkkasvaja.

Valk p53 – genoomi vahimees

Arvestades seda, kui palju rakulisi muudatusi pidevalt tekib, on kasvajate tekke tegelikud arvud ikkagi üliväikesed. Siin tulevad organismile appi evolutsioonis välja kujunenud kaitsemehhanismid, mille ülesandeks on parandada DNA vigastusi või, kui need liiga suureks osutuvad, selline rakk organismist eemaldada ehk kutsuda esile raku kontrollitud surm – apoptoos.

Taolistes kontrollimehhanismides on kesksel kohal valk p53. Seda tagasihoidliku nimega valku, number viitab lihtsalt näivale molekulmassile, on üks tema avastajatest, Sir David Lane, kes just oma teadustöö eest Briti kuninganna poolt rüütliseisusesse tõsteti, nimetanud genoomi vahimeheks – The guardian of the genome. p53 kuulub transkriptsioonifaktoriteks nimetatavate valkude hulka. Need on vajalikud selleks, et DNA-s säilitatav geneetiline informatsioon saaks “tööle hakata”: transkriptsiooni käigus kopeeritakse DNA-l vahendajamolekul RNA, mis toimetab päriliku info valgusünteesi paika tsütoplasmas. Seal pannakse selle informatsiooni põhjal kokku valgumolekulid. Valgud aga ongi tavaliselt organismi “tegutsejad” – ensüümidena, sruktuurvalkudena, regulaatoritena jne.

Neid geene, mille transkriptsioonil osaleb p53, nimetatakse ka tema märklaudgeenideks ning nende hulgas on palju just rakutsükli kontrollimisega seotud geene. Normaalsetes rakkudes on p53 tase madal, valk on inaktiivne ja seetõttu ei transkribeerita ka tema märklaudgeene. Asjad aga muutuvad dramaatiliselt, kui raku DNA saab mingil põhjusel kahjustatud (joonis 1 trükinumbris).

Siis suureneb rakus kiiresti aktiivse p53 hulk ning hakatakse tootma nende geenide produkte, mis vastutavad rakutsükli peatamise eest (näiteks p21WAF ). Tulemuseks on see, et rakule antakse aega DNA kahjustused ära parandada – et need ei kanduks edasi järgmistesse rakupõlvkondadesse. Kui aga vead on liiga suured ja rakk enam parandamisega toime ei tule, lülitab p53 sisse teised geenid – need, mis viivad raku kontrollitud suremisele ehk apoptoosi (näiteks bax ja fas). Genoomi vahimees töötab. Igal juhul välditakse tänu p53 tegevusele vigase DNA-ga rakkude lisandumist organismis. Sestap ei ole ka eriti üllatav, et enam kui pooltes inimese kasvajates on leitud, et sealne p53 on ise vigane – genoomi vahimees on tehtud võitlusvõimetuks ja ta ei suuda enam kasvajarakke likvideerida.

Kuidas uurijad seda kõike teavad ehk mismoodi selliseid asju näha saab? Põhimõtteliselt ei ole siin midagi keerulist. Alustuseks võtate mõned Petri tassid, kus igaühes on kasvama pandud mõnikümmend tuhat rakku. Meie näites inimese rakuliin MCF7. Seejärel lisate neile mingit kemikaali, mis kahjustab DNA-d. Näiteks ka kasvajate raviks kasutatavat taimse päritoluga kamptotetsiini (CPT). Kui võtta mitu tassi, kus on samapalju rakke ja erinev hulk kemikaali, siis peaks suurem CPT hulk ka rohkem DNA kahjustusi tekitama. Pärast rakkude mõnetunnilist hoidmist CPT juuresolekul nad lõhutakse ning eraldatakse kas kõik RNA või valkude molekulid. Edasi toimub RNA ja valkude lahutamine – näiteks geelelektroforeesil, kus erineva suurusega molekulid liiguvad elektrivälja asetatuna erineva kiirusega, väiksemad kiiremini ja suuremad aeglasemalt. Mõne aja pärast liikumine lõpetatakse ning valgud ja RNA-d tehakse nähtavaks spetsiifilise värvimisega.

Tulemuseks on pilt, mida näeme joonisel 2 (vt trükinumbrit). Ülal (A) on nähtavaks tehtud kaks valku – p53 ja aktiin. Aktiini tase ei muutu kamptotetsiini lisamisel, ent p53 oma küll. Kui üldse CPT-d lisatud ei ole (0) või on seda väga vähe (0,01 μM), siis on ka valgu p53 tase väga madal. Kui aga suurendada CPT kogust, siis tõuseb ka valgu p53 hulk oluliselt.

Samamoodi on lugu p53 aktiivsusega ehk võimega käivitada märklaudgeenide (siin näites p2WAF) transkriptsiooni ehk tema RNA sünteesi (parempoolne paneel B). Ribosoomide rRNA hulk CPT lisamisel ei muutu, ent kemikaali hulga suurenemine ergutab rakkudes jällegi p2WAF RNA sünteesi. Teisisõnu, kemikaali toimel koguneb rakkudes valk p53, mis on ka funktsionaalselt aktiivne. Samamoodi saame vaadata ka teisi p53 märklaudgeenide sisselülitumisi, näiteks bax ja fas RNA-de sünteesiks on vaja palju rohkem kamptotetsiini.

Seega, oleme kinnituse saanud sellele, mis on kujutatud joonisel 1. Samamoodi saame näidata valgu p53 hulga ja aktiivsuse tõusu teiste kemikaalide, erinevate kiirguste ja muude toimeainete mõjul. “Genoomi vahimees” on terve ja reageerib kahjurite sissetungile.

Rakukogum võib reageerida kahel viisil

Nüüd tuleb meie põhiteema seisukohalt kõige olulisem küsimus: kas kõik need vahimehed või, artikli alguses toodud analoogia juurde tagasi tulles, sõdurid lahinguväljal aktiveeruvad ühtemoodi kõikides kümnetes tuhandetes rakkudes, mis tassil olid? Esmapilgul võiks ju seda eeldada küll. Kõik rakud on tassil geneetiliselt ühesugused, sest nad on ühe eellase identsed järglased (kloonid). Kõikidele rakkudele tassil pääseb kemikaal ühtviisi hästi juurde ja mõjutab iga rakku sama aja jooksul (st ümbritsev keskkond on samasugune).

Et esitatud küsimusele vastata, tuleks vaadata iga üksikut rakku eraldi, nii et tulemus ei oleks mitte kümnete tuhandete rakkude keskmine (nagu joonisel 2), vaid annaks teada tõepoolest iga üksiku raku käitumisest. Miks see nii oluline on, selgub jooniselt 3 (vt trükinumbrit).

Rakkudele osaks saav genotoksiline mõjutus, olgu selleks kemikaal või mõni kiirgus, võib põhimõtteliselt varieeruda väga nõrgast (üks nool) kuni väga tugevani (kolm noolt). Iga üksik rakk tassil (kus meil oli kümneid tuhandeid rakke) võib reageerida DNA kahjustuse määra (kemikaali või kiirituse doosi) suurenemisele kahte moodi (on muidugi mõeldav ka vahevariant, aga jätame selle praegu lihtsuse huvides välja).

Esiteks, iga üksik rakk (sõdur võitlusväljal) reageerib täpselt samamoodi kui naaber ning mida suurem on DNA-d kahjustava kemikaali hulk, seda rohkem on igas rakus valku p53 (ja/või p21WAF RNA-d) (A). Aga võib olla ka teistmoodi (B): väiksema DNA kahjustuse puhul hakkavad “võitlema” vaid mõned sõdurid, teised aga ikka veel puhkavad. Mida suurem on kahjustuse määr, seda rohkem rakke asub “võitlusse”. Pange tähele, et vahe on siis ka raku reageerimisviisis: kas toimub järkjärguline reaktsioon (“iga sõdur hakkab seda intensiivsemalt võitlema, mida suurem on kahju”) või binaarne reaktsioon (“sõdur kas võitleb täie jõuga või puhkab”).

Kuidas eksperimentaalselt neil situatsioonidel vahet teha ehk siis selgust saada, kas konkreetne rakukogumi vastus on A- või B- tüüpi? Ilmselt on vaja mingeid meetodeid, mis võimaldavad vaadata mitte kümnete tuhandete rakkude reageerimise kogutulemust, nagu biokeemiline meetod joonisel 2, vaid iga üksikut rakku eraldi. Lihtsaim võimalus oleks muidugi neid rakke vastavate antikehade (p53 puhul) või RNA-proovidega (p2WAF RNA puhul) värvida ja seejärel mikroskoobis vaadata. See on tõepoolest teostatav, ent tehniliselt vaevaline ja tulemust on raske kvantiteerida, selle täpsusest sõltub aga lõpliku vastuse usaldusväärsus.

Siin tuleb appi meetod, mille nimeks on läbivoolu tsütomeetria. Hoolimata selle nimetuse keerukusest, on asi ise suhteliselt lihtne. Nimelt seotakse rakkudes olevatele valkudele antikehad, millel omakorda on küljes teatud lainepikkusel fluorestseeruma hakkav aine (fluorokroom). Kui nüüd kasutada valgu p53 spetsiifilisi antikehasid ja taoliselt märgitud rakke selle lainepikkusega (laseri abil) ergastada, siis hakkavad fluorestseeruma vaid need rakud, mis valku p53 sisaldavad. Ning mida rohkem on neis valku p53, seda tugevam on ka fluorestsents. Nüüd jääb vaid juhtida kõik rakud läbi imepeenikese toru, kust neist korraga üle ühe läbi ei mahu ning laserikiire abil täpselt hinnata, millises rakus ja kui palju oli valku p53. Võimalikud tulemused saab esitada kahemõõtmelises graafikus, kus ühel teljel on fluorestsentsi intensiivsus ja teisel teljel nende rakkude arv, mis vastava intensiivusega fluorestseerusid (joonis 4).

Kemikaaliga töötlemata rakkudes on fluorestsensi tase madal (min), sest, nagu nägime ka jooniselt 2, on valgu p53 tase neis rakkudes madal. CPT doosi suurenemisel (kollased nooled, A ja B) hakkab ka fluorestsentsi intensiivus tõusma, kuni saavutab maksimaalse taseme (max). Järkjärgulise reaktsiooni puhul (A) toimub see nii, et DNA kahjustuse suurenedes hakkab iga üksik rakk üha tugevamini fluorestseeruma, kuni saavutab maksimaalse taseme. Tähendab, p53 tase tõuseb igas üksikus rakus ühtlaselt ehk “iga sõdur hakkab üha aktiivsemalt võitlema”. Binaarse reaktsiooni puhul on aga pilt sootuks erinev: DNA kahjustuse suurenedes tekib juurde järjest uusi rakke, kes maksimaalsel tasemel hakkavad tootma valku p53 (B). Seega, rakk kas ei tooda valku p53 (“sõdur puhkab”) või teeb seda maksimaalsel tasemel (“sõdur võitleb”).

Valgu p53 hulk tõuseb kõigis rakkudes ühtlaselt, ent tema aktiivsus pakub üllatusi

Nüüd on meil olemas kõik vajalik, et küsida, kas rakukogum reageerib DNA kahjustustele järkjärgulise või binaarse mudeli kohaselt. Selle tööga tegelesid mitu aastat minu doktorandid Arvi Jõers ja Viljar Jaks ning jõudsid tähelepanuväärsetele tulemustele, mis on nüüdseks ka avaldatud eriala ühes tippajakirjas.

Selleks uurisid nad erinevaid rakuliine, nii inimese kui hiirte omi, ning töötlesid neid erinevate DNA-d kahjustavate kemikaalidega. Nagu öeldud, vaatasid nad kemikaaliga töötlemise järel kahte erinevat muutust. Kõigepealt p53 valgu taseme tõusu (värvides valgu fluorestseeruva antikehaga). Siin olid tule-mused selged – sõltumata rakuliinist ja kasutatavast kemikaalist tõusis igas üksikus rakus valgu p53 hulk samm-sammult. Tähendab, kõik rakud vastasid ühtemoodi kemikaalile, tõstes oma valgu p53 taset üha rohkem sedamööda, kuidas tõusis kemikaali doos (joonistel 3 ja 4, osa A ). Kõik sõdurid asusid võitlusse ning mida visam vaenlane, seda energilisem oli ka võitleja.

Valgu p53 lisandumisest üksi on aga kahjustuse vastu võitlemiseks vähe. Nagu näitasime joonisel 1, peab p53 bioloogilise efekti (rakutsükli peatumine ja/või apoptoos) saavutamiseks sisse lülitama oma märklaudgeenid. Ehkki me joonisel 1 kasutasime vaid kahte näidet, on tegelikult selliseid geene, mille “töölehakkamine” ehk transkriptsioon sõltub nende promootoraladele seonduva p53 olemasolust, tegelikult tublisti üle saja. Jooniselt 2B nägime, et rakukogumi tasemel (kui vaadata kümneid tuhandeid rakke summaarselt) p53 aktiivsus tõepoolest suureneb – mida rohkem DNA-d kahjustavat kemikaali, seda rohkem tekib p21WAF mRNA-d. Kuidas on aga siin lood iga üksiku rakuga, kas ta reageerib p53 tõusule märklaudgeenide järkjärgulise või binaarse sisselülitumisega?

Et sellele küsimusele vastust leida, tuli konstrueerida niisugused rakud, kus p53-st sõltuva promootori kontrolli alla oli viidud üks huvitav valk, mille nimeks on Roheline Fluorestseeruv Valk (EGFP). See valk pärineb Vaikses ookeanis elavatelt meduusidelt ning ta tekitab neile omase helenduse – bioluminestsentsi.

Taolisi õige ergastuse korral helendavaid valke on väga mugav kasutada mitmesugustes bioloogilistes katsetes, sest fluorestsents on väga tundlik ja teatud piirides lineaarne, st mida rohkem on valku, seda rohkem on ka tema poolt tekitatud fluorestseeruvat helendust. Kui nüüd meie konstrueeritud rakkudes on GFP tootmine valgu p53 aktiivsusest sõltuva promootori kontrolli all, siis on meil väga mugav süsteem valgu p53 aktiivsuse mõõtmiseks – mida rohkem rakud fluorestseeruvad, seda kõrgem on neis järelikult p53 aktiivsus. Teine oluline asjaolu on aga see, et tänu eespool kirjeldatud läbivoolu tsütomeetria meetodile saame jällegi mõõta fluorestsentsi mitte ainult kogu rakukogumis, vaid igas rakus üksikult.

Esimene rakuliin, mis meie laboris valmis, sisaldas EGFP geeni, mille tootmise muutis valgust p53 sõltuvaks ühe väga tuntud p53 märklaudgeeni – mdm2 – promootorist pärinev nukleotiidne järjestus. p53 seondub sellele järjestusele ja põhjustab sealt transkriptsiooni, mistõttu tekib fluorestseeruv EGFP. Geen mdm2 on väga oluline p53 bioloogilise aktiivsuse seisukohalt nii normaalsetes kui kasvajarakkudes, ent siinkohal ei ole meil tema tegemistesse süvenemiseks ruumi.

Kemikaalidega töötlemise järgne EGFP teke rakkudes ei olnud aga mingis kooskõlas valgu p53 taseme tõusuga neissamades rakkudes. Kui p53 tase tõusis ühtlaselt kõigis rakkudes, siis EGFP valku tekkis vaid mõnedes, ning sealjuures maksimaalsel tasemel. Mida suurem oli DNA kahjustus, seda rohkem oli neid rakke, mis tootsid (maksimaalsel tasemel) EGFP-d. Seega, transkriptsioonilise aktiivsuse sisselülitumine neis rakkudes toimus selgelt binaarse mehhanismi järgi (joonis 3B ja 4B). Mida tugevam vaenlane, seda rohkem ühines võitlusega uusi sõdureid, kes täie aktiivsusega mehe eest väljas olid.

See tulemus on ootamatu ja huvitav. See tähendab, et geneetilises mõttes identsed rakud (sest tegemist on rakkude klooniga – kõik on pärit ühestainsast eellasrakust) reageerivad samasugusele välismõjutajale erinevalt. Sellest pisikesest juhuslikust erinevusest aga piisab, et luua täiesti erinevate saatustega rakud. Meie näites need, kus p53 aktiivsus tõusis, reageerivad rakutsükli peatumise ja apoptoosiga, teised aga mitte. Tulemusena on meil rakud, mis on küll geneetiliselt (DNA sisalduse poolest) identsed, ka väliskeskkond on samasugune, ent rakud on funktsionaalselt täiesti erinevad. Need rakud, mis lülitavad sisse p21 WAF promootori, peatavad oma rakutsükli, teised aga paljunevad edasi.

DNA ei määragi kõike

Laiemas mõttes saab üha enam selgeks, et identne DNA sisaldus ei tähenda veel kaugeltki samasugust välimust, rääkimata käitumisest. Loomade kloonimise katsed on näidanud, et näiteks geneetiliselt identsed kassid erinevad nii oma välimuse kui ka käitumise poolest. Ka on ühemunaraku kaksikute sõrmejäljed selgelt eristatavad, ehkki nende DNA on just samasugune. Üks võimalik seletus on see, et me oleme geenide käsitlemise muutnud liialt DNA-keskseks, mille kohta võib pikemalt lugeda mujalt. Ent lisaks üldteoreetilisele ja filosoofilisele tähtsusele on sellisel avastusel ka selged praktilised järeldused.

Kujutage näiteks ette inimese kasvajat, kus on miljoneid rakke. Me üritame temast jagu saada kemoteraapiaga, mille mõtteks ongi see, et rakkudes tekitatakse nii palju DNA kahjustusi, et nad ära sureksid. Esialgsed analüüsid näitavad, et selle konkreetse kasvaja puhul on p53 geen vigastamata, st “genoomi vahimees” on võitlusvõimeline. Me loodame, et keemiline kahjustus tekitab p53 aktiivsuse ning kõik kasvajarakud suunduvad seetõttu apoptoosi. Aga ei – nagu me näitasime, aktiveerub p53 tegelikult ainult osades rakkudes, teistes aga mitte. Järelikult on tõenäoline, et kui tahes kõrgeid kemikaalidoose me ka ei kasuta, ikka jäävad mõned kasvajarakud ellu ja annavad mõne aja pärast uusi kasvajakoldeid. Ja kahjuks näeme seda tihti ka igapäevases meditsiinipraktikas. Muide, juhuslikku varieeruvust geeniekspressioonis on samamoodi peetud põhjuseks, miks mõned bakterid ei allu antibiootikumiravile – ehkki enamik bakterirakke sureb, jäävad alles mõned nn persistorid, kes antibiootikumikuuri möödudes uuesti paljunema hakkavad.

Mis on taolise heterogeensuse tegelikuks tekkemehhanismiks, ei ole selge.

Seni teame seda, mis põhjuseks ei ole – näiteks rakkude asumine rakutsükli erinevates faasides. Asja muudab veelgi keerukamaks tõik, et erinevad promootorid võivad erinevates rakkudes käituda isemoodi ning isegi reageerida erinevalt eri tüüpi kemikaalidele. Näiteks tekitab üks teine DNA-d kahjustav kemikaal, mitomütsiin, sellesama p21WAF promootori sisselülitumise inimese MCF7 rakkudes binaarse mehhanismi, aga hiire NIH3T3 rakkudes hoopis järkjärgulise mehhanismi kohaselt. Tundub, et järkjärgulise aktiveerumise jaoks on vajalikud mingid spetsiaalsed DNA järjestused, mida mõnes promootris ei ole. Sa-mas näitavad erinevad tulemused p21WAF induktsioonil MCF7 ja NIH3T3 rakkudes, et järkjärguliseks aktiveerumiseks on vajalikud ka mingid muud rakulised komponendid (mida MCF7 rakkudes ei ole).

Geenide ekspressiooni juhuslikkusele, mis huvitas selliseid teadlasi nagu Max Delbrück juba kuuskümmend aastat tagasi, on viimasel ajal pööratud üha rohkem tähelepanu. Ilmselt mängib siin oma rolli ka asjaolu, et uued meetodid (läbivoolu tsütomeetria, immunofluorestsentsanalüüs) võimaldavad uurida protsesse just üksiku raku tasemel. Varem oli see lihtsalt võimatu ja tuli piirduda biokeemiliste analüüsidega, mis andsid informatsiooni vaid rakukogumi kui tervikuga toimuvast.

Huvi ja soovi aru saada lisab eelöeldule veel see, et geenide ekspressiooni juhuslikkus on oluline evolutsiooniline ressurss, mis ei sõltu (vähemalt esmapilgul) ei DNA ega keskkonna määratud piiridest. Juhuslikult tekkivad fenotüübi erinevused võivad aga saada loodusliku valiku objektiks. Ning lõpuks on ka väga tõenäoline, et juhuslikud ekspressiooniprotsessid mängivad olulist rolli organismide lootelises arengus – ka siin peavad ju geneetiliselt täiesti identsetest rakkudest kuidagimoodi tekkima väga erinevate ülesannete ja struktuuriga rakud.

Paljud bioloogid on juhuslikkuse põhjuseid hakanud uurima koostöös matemaatikute ja füüsikutega ning ei ole kahtlust, et tulevik toob uusi ootamatuid ja huvitavaid tulemusi.

LOE VEEL

T. Maimets. Valgu p53 kasutusvõimalused molekulaarse markerina erinevate kasvajate puhul. Eesti Arst (2000).

V. Jaks, A. Jõers, A. Kristjuhan, T. Maimets. p53 protein accumulation in addition to its transcriptional activation is required for p53dependent cell cycle arrest after treatment of cells with camptothecin. Oncogene (2001) 20, 1212–1219.

A. Jõers, V. Jaks, J. Kase, T. Maimets. p53dependent transcription can exhibit both on/off and graded response after genotoxic stress. Oncogene (2004) 23, 6175–6185.

T. Maimets. Kas siniste silmade, valgete õite ja haiguste geenid on olemas? Akadeemia (2005) 17, 2344–2384. ∆

Kirjeldatud tööd valmisid inter alia Eesti Teadusfondi toetusel.

TOIVO MAIMETS (1957) on lõpetanud Tartu Ülikooli bioloogina 1980. Bioloogiakandidaat 1984, PhD 1991. Alates 1978 Tartu Ülikoolis insener, teadur, vanemteadur, rakubioloogia professor (1992), dekaan, 1995–1998 prorektor, 1999–2003 molekulaar- ja rakubioloogia instituudi juhataja, 2001– geeni-ja keskkonnatehnoloogia tippkeskuse juhataja. Aprill 2003–aprill 2005 Eesti Vabariigi haridusminister, seejärel Tartu Ülikooli rakubioloogia professor, tippkeskuse juhataja. 1995–1997 oli Eesti Teadusfondi nõukogu liige.