Linnugripp nõuab üha uusi ohvreid. Pole kahtlust, et enamik inimesi tervitaks rõõmuga uudist, et vaktsiin selle haiguse ennetamiseks on valmis. Hoopis tavapärasemates oludes ja harjumuspärasemate haiguste korral aga leidub praegugi kahtlejaid, et kas vaktsineerimine ikka on alati põhjendatud.

Vaktsineerimine on üks põhilisi viise, mis kaitseb inimest nakkushaiguste eest. Vaktsineerimise ajalugu ei ole kuigi pikk. Kaks viimast sajandit on olnud see aeg, mil on pandud alus vaktsineerimisele tänapäeva mõistes, tänu millele on õnnestunud kontrolli alla saada sellised sajandeid hävitustööd teinud nakkushaigused nagu pärisrõuged, difteeria ehk kurgutõbi, teetanus ehk kangestuskramptõbi, kollapalavik, läkaköha, poliomüeliit ehk lastehalvatustõbi, leetrid, mumps ja punetised. Hea vaktsiin ja hästi korraldatud vaktsineerimine on näidanud oma mõjujõudu just pärisrõugete ja lastehalvatustõve väljajuurimisega inimühiskonnast. Esimene neist lakkas eksisteerimast 1978 ning teise taltsutamisele ollakse väga lähedal – see peaks tõelisuseks saama 2005.

Vaktsineerimise rolli inimkonna tervise tagamisel on raske üle hinnata. Selle parim kinnitus on Maailma Terviseorganisatsiooni andmed kolme haiguse – leetrite, teetanuse ja läkaköha – surmajuhtude ning vaktsineerimisega päästetud inimelude kohta 2001. aastal. Maailmas suri siis leetritesse 745 000 vaktsineerimata last, aga leetrite-vastase immuniseerimisega päästeti miljoni lapse elu, teetanusse suri 281 000 vaktsineerimata last ja vaktsineerimisega päästeti 600 000, läkaköhasse suri 286 000 vaktsineerimata last ja vaktsineerimisega päästeti 800 000. Võib julgelt väita, et ainult inimkonna varustamine ohutu joogiveega on olnud vaktsineerimisest tähtsam, kuid vaktsineerimise väärtus ületab kaugelt paljukiidetud antibiootikumide kasutamisest tuleneva tulu inimelude päästmisel.

Rõugevaktsiin kui punane joon

Vaktsineerimise ajalugu läbib punase joonena pärisrõugete vastane pookimine. Vaktsineerimise avastajaks peetav Edward Jenner ei ole seda tegelikult mitte. 7. sajandil kasutasid India buda mungad mao mürki toksoidisarnase immuunsuse kujundamiseks. Esimesed viited rõugevastase immuunsuse tekitamisele pärinevad 10. sajandi Hiinast; 17. sajandi lõpus kasutati Hiinas nelja rõugetevastase immuniseerimise viisi. Variolatsiooni ehk pärisrõugepookeid hakkasid regulaarselt kasutama 16. sajandil India brahmiinid. Variolatsiooni kui vaktsineerimise meetodit tutvustas Inglismaal esimesena 1721. aastal leedi Mary Wortley Montagu, kes oli seda õppinud Konstantinoopolis. Tema variolatsioonikatsetused sarnanesid rohkem teadliku rõugetesse nakatamisega ning nende efektiivsus oli peamiselt jumala kätes. Variolatsiooni päritolu on jäänud paljuski selgusetuks – nähtavasti õpiti seda kasutama 2. aastatuhande alguses Kesk-Aasias, kust see levis ida suunas Hiinasse ning lääne poole Türgimaale ja sealt edasi Euroopasse. Samas tuleb märkida, et variolatsioon ei olnud ainukene empiirilise vaktsineerimise viis – 18. sajandi keskel kaitsepookis Shoti arst Francis Home lapsi leetrite vastu.

Raske võitlus

Jenner oli esimene, kes kasutas teadusliku eksperimendi elemente, lähtudes seejuures rahvatarkusest, et lehmarõugeid põdenud inimene ei nakatu pärisrõugetesse. Oma töö tulemused avaldas ta 1798. aastal raamatus “Variolae Vaccinae”. Kulus veel 87 aastat, kuni arstiteaduse üks helgemaid päid Louis Pasteur jõudis 1885 inimese vaktsineerimiseni marutõve vastu. Nendesse aastatesse mahtus ka kanakoolera ja siberi katku vaktsiinide väljatöötamine. Pasteuri uuringute tulemus oli selge märk sellest, et oli alanud vaktsiinide loomise teaduslik epohh. Teadusliku lähenemisviisi õigsust mõistsid paraku vähesed ning Pasteur elas marutõve vaktsiini kasutusele võtmisel üle raskeid aegu, sest avalikkusele ja isegi paljudele arstidele mõjus shokina surmava tõve tekitajast valmistatud “aine” süstimine inimesele. Seda peeti isegi meditsiiniliseks mõrvamiseks ning andekal vaktsiiniloojal oli oponente isegi pärast seda, kui ta oli marutõvest päästnud sadu marutaudis loomade poolt puretud inimesi.

19. sajandi lõpul arenesid nii mikrobioloogia kui vaktsinoloogia seitsmepenikoormasaabastega: Richard Pfeiffer, Wilhelm Kolle ja Almroth Wright töötasid 1896. aastal välja kõhutüüfuse vaktsiini, Wilhelm Kolle 1896 koolera vaktsiini ja Waldemar Haffkine 1897 – inimese katku vaktsiini.

Hiilgavaid edusamme vaktsiinide loomisel 19. sajandi lõpus varjutas umbusaldus uudse vastu ning ka lihtsalt inimlik rumalus. Selle parimaks ja ühtlasi kurvimaks näiteks on võitlus 1899. aastal Buuri sõja tandril levinud kõhutüüfuse vastu. Kõhutüüfuse vaktsiini üks loojaid Almroth Wright soovitas nimelt vaktsineerida Briti armee sõdureid. Vaktsiin tehti valmis, kuid vastased saavutasid selle, et vaktsiinikastid visati Southamptoni sadamas üle laevaparda merre. Totruse tagajärg oli katastroofiline – kõhutüüfusesse nakatus üle 58 000 sõduri, suri 9000. Seda oli mitu korda rohkem, kui hukkus kuulide läbi. Mis kasu oli kõhutüüfusesse surnud meestel sellest, et hiljem olid ka oponendid sunnitud tunnistama vaktsineerimise kasulikkust ning Wright tõsteti aadliseisusesse!

Teel kuldajastule

Esimese maailmasõja järel jätkati vahepeal katkenud uute vaktsiinide loomist. Nii difteeria kui teetanuse vaktsiinide loomisele pani aluse mikroobitoksiinide keemiline inaktiveerimine formaliiniga. Kui difteeriatekitaja toksiini inaktiveerimine oli juhuslik leid – toksiini puhastamiseks kasutatud jääkformaliin toimis juhuslikult ettenähtust kauem ning tuhandekordselt nõrgestatud ja vaktsineerimiseks sobiv vaktsiin oligi leitud –, siis teetanuse vaktsiin loodi juba teadlikult samal meetodil. Difteeria vaktsiini (toksoidi) valmistas esimesena Gaston Ramon 1923 ning teetanuse vaktsiini (toksoidi) Gaston Ramon ja Christian Zöller 1926. aastal. 1926 võeti kasutusele ka täisrakuline läkaköha vaktsiin.

Vaevarikas oli tuberkuloosi ehk BCG (Bacille Calmette-Guerin) vaktsiini loomine. Albert Calmette ja Camille Guerin alustasid 1906. aastal veise mükobakteri kultiveerimist: kolmeteistkümne aasta jooksul tegid nad 230 ümberkülvi, mille käigus mükobakteri haigustindutseeriv võime nõrgenes oluliselt ning lõpptulemusena saadi BCG-vaktsiintüvi. Selle kliinilised katsetused lastel algasid 1921 ning regulaarset vaktsineerimist alustati 1927. aastal.

Peamiselt Aafrikas ja Lõuna-Ameerikas suurt laastamistööd teinud kollapalaviku viirus isoleeriti 1927. aastal Nigeerias ja Senegalis. Nigeerias isoleeritud Asibi viirustüvest valmistati nõrgestatud vaktsiintüvi, mida kasutati vaktsiini valmistamiseks kuni 1982. aastani. Kollapalaviku vaktsiin võeti kasutusele 1935.

A gripiviirus isoleeriti 1933. aastal ning juba 1936 valmistasid Frank Horsfall ja Alice Chenoweth viirust hiire kopsukoes paljundades gripivaktsiini.

Vaevalisem oli tähnilise tüüfuse vaktsiini loomine: haigustekitaja Rickettsia rickettsii avastas 1909. aastal Charles Nicolle, kuid vaktsiini loomiseni jõudis Herald Cox alles 1938.

Vaktsiinide loomise kuldajastu algas 1949. aastal, mil viiruste paljundamiseks võeti kasutusele koekultuurid. Edu ei lasknud end kaua oodata – juba 1955 valmis Jonas Salkil ühe kurjema nakkushaiguse, lastehalvatustõve vastane inaktiveeritud kolmevalentne vaktsiin. 1961 litsentseeris Albert Sabin monovalentse ja 1963 kolmevalentse suu kaudu manustatava elusnõrgestatud vaktsiini. Viimast on kasutatud suure eduga poliomüeliidi väljatõrjumisel kogu maailmas.

1970.–1980. aastatel jätkus uute vaktsiinide loomine ja vanade täiustamine viroloogia, molekulaarbioloogia ja geenitehnoloogia edusammude baasil. Loodi nakkushaiguste ennetamisel ja tõrjes revolutsiooni teinud leetrite, mumpsi, punetiste, A- ja B-viirushepatiidi, meningokokk-, pneumokokk-, puukentsefaliidi, jaapani entsefaliidi, tuulerõugete, Haemophilus influenzae b, Lyme’i tõve (kasutatakse ainult Põhja-Ameerikas) jm vaktsiinid. Loodud on uued, kõrgema immunogeensusega, madalama reaktogeensusega, efektiivsemad ja ohutumad marutõve, koolera, kõhutüüfuse, siberi katku, läkaköha, gripi ja pärisrõugete vaktsiinid. Uute efektiivsete ning ohutute vaktsiinide loomine ja tootmine on saavutanud sedavõrd kõrge tehnoloogilise taseme, et mineviku päevade juhuslikkuse moment ja romantika on jäädavalt kadunud.

Musta kasti avamine

Esimesed vaktsiinid töötasid musta kasti põhimõttel: nende toimemehhanismi ei tuntud või osati üksnes oletada ja immuunsuse tekkemehhanismi sügavustesse ei suudetud tungida. Piisas sellest, et tulemus oli positiivne ehk kaitseefekt saavutati. Tänaseks on see must kast avatud ning immuunsuse tekke põhisaladused avastatud. Teiselt poolt osatakse kasutada vaktsiinide loomiseks vajalike mikroobide ja viiruste omadusi. Seetõttu on nüüdseks teada, et efektiivset vaktsiini on võimalik luua juhul, kui

- haigustekitaja põhjustab ägedat nakkusprotsessi,

- haigustekitaja ei põhjusta nakatunud organismi kiiret surma – st et organismil on vähemalt üks nädal aega immuunvastuse kujundamiseks,

- haigustekitaja antigeenne struktuur on püsiv ning ka haigustekitaja erinevate serotüüpide antigeenne struktuur on püsiv,

- vaktsineeritava inimese immuunsüsteem töötab häireteta.

Hoopis keerulisem on luua vaktsiini siis, kui haigustekitaja põhjustab varjatult kulgevat või kroonilist nakkusprotsessi, sellised on näiteks HI-viirus, klamüüdiad ja plasmoodiumid.

*

Viimaste aastate jooksul on inimkonda tabanud uued katsumused – hävitustööd on üritanud alustada SARS-CoV-nakkus ja linnugripp, endiselt levib intensiivselt HIV-nakkus. Tumedad jõud on teinud panuse ohtlike haigustekitajate kasutamiseks bioterrorismi eesmärgil. Sääskedega viidi Lääne-Niiluse palaviku tekitajad Põhja-Ameerikasse. Jätkuvalt pakub müstikat hullulehmataudi inimvariant Creutzfeldt-Jakobi tõbi. Kas ka nende ohtlike tõbede vastu saame välja käia meie trumbid – vaktsiinid? Paraku mitte. Vaktsiinid on olemas ainult kahe bioterrorismi põhiagensi – pärisrõugete ja siberi katku vastu, teised vajalikud vaktsiinid on alles loomise või katsetamise järgus. Uue vaktsiini loomine on pikk ja keerukas toiming ning vaktsiin jõuab igapäevakasutusse keskmiselt 5–7 aastaga. Seetõttu on teated uue HIV-i või SARS-i vaktsiini kasutusele võtmisest rohkem rahvale mõeldud põnevusjutud. Vaktsiin on delikaatne ja võimas inimese abiline, seetõttu analüüsitakse ja katsetatakse seda põhimõttel – kümme korda mõtle ja testi, üks kord kasuta.

VAKTSINEERIMINE TÄNASES EESTIS

Eestis vaktsineeritakse elanikke kooskõlas epidemioloogilise olukorraga “Nakkushaiguste ennetamise ja tõrje seaduse” ning riikliku immuniseerimiskava alusel, eesmärgiks loomulikult vaktsiinvälditavate nakkushaiguste (vaktsiinvälditavaiks nimetatakse nakkushaigusi, mille leviku ennetamiseks või piiramiseks on olemas vaktsiinid) leviku ja raskete tagajärgede ennetamine, eriti lastel. Eestis vaktsineeritakse korrapäraselt 0–17-aastaseid lapsi tuberkuloosi, B-viirushepatiidi, difteeria, teetanuse, läkaköha, poliomüeliidi, leetrite, mumpsi ja punetiste vastu.

Tuberkuloosi vastu vaktsineeritakse vastsündinuid 3.–5. elupäeval tuberkuloosivastase elusnõrgestatud BCG-vaktsiiniga, korduvvaktsineerimist ei tehta.

B-viirushepatiidi vastase esmasvaktsineerimise kuur koosneb inaktiveeritud vaktsiini kolmekordsest manustamisest 1. elupäeval, 1 kuu ja 6 kuu vanuses, korduvvaktsineerimist ei tehta.

Difteeria ja teetanuse vastu esmasvaktsineeritakse 3, 4,5 ja 6 kuuselt ning korduvvaktsineeritakse 2, 7, 12 ja 17 aasta vanuses. Läkaköha vastu esmasvaktsineeritakse 3, 4,5 ja 6 kuuselt ning korduvvaktsineeritakse 2 aasta vanuses. 3 kuu kuni 2 aasta vanuste laste vaktsineerimiseks kasutatakse inaktiveeritud difteeria-teetanuse-läkaköha liitvaktsiini, 7–17-aastaste laste vaktsineerimiseks difteeria-teetanuse vaktsiini.

Poliomüeliidi vastu vaktsineeritakse 3, 4,5 ja 6 kuu ning 2 ja 7 aasta vanuseid lapsi elusnõrgestatud, suu kaudu manustatava vaktsiiniga.

Leetrite, mumpsi ja punetiste vastu esmasvaktsineeritakse 1-aastaseid lapsi elusnõrgestatud leetrite-mumpsi-punetiste vaktsiiniga, korduvvaktsineeritakse 13 aasta vanuses.

Lisaks immuniseeritakse inimesi epidemioloogilistel näidustustel – kui tekib oht mõne vaktsiinvälditava nakkushaiguse levikuks või satub mõni elanike/töötajate rühm erilisse nakatumisohtu. Käesoleval ajal vaktsineeritakse Eestis epidemioloogilistel näidustustel:

- täiskasvanuid difteeria vastu,

- 12–13-aastaseid noorukeid B-viirushepatiidi vastu,

- verega kokku puutuvaid tervishoiutöötajaid B-viirushepatiidi vastu,

- metsatöölisi, kaitseväelasi, muid tööalaselt metsas viibivaid isikuid ja nakatumisriski piirkondade elanikke puukentsefaliidi vastu,

- veterinaartöötajaid, jahimehi ja loomade poolt puretud inimesi marutõve vastu,

- laboritöötajaid nende vaktsiinvälditavate nakkushaiguste vastu, mille diagnoosimisega nad tegelevad,

- väikelapsi, vanemaealisi inimesi, teenindustöötajaid jt enne hooaja algust gripi vastu,

- puhangute korral nakatumisest ohustatud mitteimmuniseeritud inimesi,

- välismaale, mõne nakkushaiguse leviku riskipiirkonda sõitvaid reisijaid, näiteks kollapalaviku, A-viirushepatiidi, meningokokknakkuse, koolera või kõhutüüfuse vastu.

KUULO KUTSAR (1939) on arstiteaduse kandidaat, dotsent; Maailma Terviseorganisatsiooni Laiendatud Immuniseerimisprogrammi juht Eestis.

LISANDUSI TRÜKINUMBRILE

Kaks immuunsüsteemi

Organismi immuunsüsteemil on kaks osa – kaasasündinud ehk mittespetsiifiline ja omandatud ehk adaptiivne ehk spetsiifiline osa. Selleks et olelusvõitluses ellu jääda, peavad mõlemad hästi toimima.

Kaasasündinud immuunsüsteem koosneb sellistest spetsialiseeritud rakkudest nagu makrofaagid, neutrofiilid, dendriitrakud, hävitajarakud, ning mitmetest bioloogiliselt aktiivsetest ühenditest nagu tsütokiinid, hemokiinid, C-reaktiivne valk, komplement ning α-, β- ja μ-interferoon. Vajadusel aktiveerub see süsteem kiiresti – mõne minuti või äärmisel juhul mõne tunni jooksul pärast nakkusprotsessi käivitumist. Kaasasündinud süsteem on omandatud immuunsüsteemiga tihedalt seotud.

Omandatud immuunsüsteem kujunes evolutsiooni vältel hiljem välja ning tal on kaks põhiomadust – kõrge spetsiifilisus ja mälu. Selle süsteemi toimimise tagavad lümfotsüüdid. Omandatud immuunsüsteem aktiveerub aeglaselt – selleks kulub päevi. Vaktsineerimise efektiivsus sõltub aga eeskätt selle süsteemi talitlusest ja omadustest.

Humoraalne immuunsus

Humoraalse immuunsuse kandjaks on immuunglobuliinid ehk antikehad, mida toodavad B-lümfotsüüdid. Nende lümfotsüütide pinnal paiknevad antigeenspetsiifilised retseptorid, mis tunnevad ära ja reageerivad teatud haigustekitajatega ehk antigeenidega või vaktsiinide koosseisu lülitatud nõrgestatud haigustekitaja tüvedega. Tekkinud kompleks neeldub rakku, kus ta aktiveerub ja diferentseerub ning indutseerib plasmarakkude teket. Plasmarakud hakkavad tootma erinevat tüüpi immuunglobuliine-antikehi (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD), mis jaotuvad laiali kogu organismis ning antigeen-antikeha komplekse moodustades muudavad kahjutuks haigustekitajad. B-lümfotsüüdid vajavad antikehade tootmise alustamiseks ergutamist abistaja T-lümfotsüütide poolt.

Rakuimmuunsus

Rakuimuunsuse kandjaks on T- ehk tüümustekkelised lümfotsüüdid ja nende poolt toodetud tsütokiinide hulka kuuluvad interleukiinid. T-lümfotsüüdid on põhilised tsütokiinide ja hemokiinide tootjad, mõnevõrra mõjutavad nende moodustumist ka B-lümfotsüüdid. T-lümfotsüüdid on kahesugused – abistaja T-rakud, mis abistavad teisi lümfotsüüte, ja tsütotoksilised T-rakud, mis hävitavad haigustekitaja poolt nakatatud rakud. Tsütotoksilise T-raku iseärasuseks on see, et ta tunneb nakatunud keharakud ära ainult siis, kui rakus olev võõrvalk (antigeen) on moodustanud kompleksi koesobivusantigeen (MHC) I-ga. On võimalik, et mõned haigustekitajad õpivad nakatatud rakus pärssima koesobivusantigeen I sünteesi, millega nad nõrgestavad oluliselt tsütotoksiliste T-lümfotsüütide talitlust. Sellisel juhul ruttavad appi hävitaja- ehk NK-rakud, mis aitavad haigustekitajaid hävitada.

T-lümfotsüüdid aktiveerivad kolme liiki retseptoreid: 1) spetsiifilisi T-raku retseptoreid (TCR), mis tunnevad ära antigeen-suunatud rakkude (APC) poolt käideldud antigeenid, 2) APC-rakkude poolt aktiveeritud kaas-stimulaatori molekulide spetsiifilisi retseptoreid ja 3) tsütokiine ja hemokiine ära tundvaid retseptoreid.

T-lümfotsüütide kaks põhiklassi on CD4+ ja CD8+ rakud, mis funktsioneerivad TCR lisandmolekulidena. CD4+ tunneb ära koesobivusantigeeni kompleksi II klassi ja CD8+ tunneb ära koesobivusantigeeni I klassi. CD4+ rakkude põhiülesanne on aidata B-lümfotsüütidel toota antikehi, mistõttu neid nimetataksegi abistaja T-rakkudeks (Th). Viimased jagunevad kahte rühma – Th1 ja Th2 – vastavalt nende poolt toodetud tsütokiinidele ja nende efektor-funktsioonile. Meid huvitavas aspektis on tähtis see, et Th1 rakud abistavad B-lümfotsüüte IgG1 ja IgG2a antikehade ning Th2 rakud – IgG1, IgA ja IgE antikehade tootmisel. Lisaks sellele on vajalik Th2 ja CD40 antigeeni eelnev vastastikune mõjutamine selleks, et suunata B-rakkude IgM immuunglobuliinide tootmist ümber lülituma organismi immuunkaitse tagamiseks väga tähtsate IgG, IgA ja IgE immuunglobuliinide tootmisele.

CD8+ rakkude põhiülesandeks on nakatunud rakkude äratundmine ja lagundamine, mistõttu neid nimetatakse tsütotoksilisteks T-lümfotsüütideks (CTL). CTL-rakud jagunevad samuti kahte rühma – Tc1 ja Tc2 – vastavalt nende poolt toodetud erinevatele tsütokiinidele ning nende abistaja-funktsioonile.

Tsütokiinidel ja interleukiinidel (IL) on määrav tähtsus immuunvastuse kujunemisel. Nendest on kõige mõjukamad IL-4, mis lülitab Th1 talitluse ümber Th2 talitluseks, ning IL-12, mis koos IL-18-ga aktiveerib Th1-rakud. Arvestades neid interleukiinide omadusi, on võimalik IL-2, IL-4 ja IL-12 kasutada uute vaktsiinide koostisosadena. Interleukiinide aktiivsuse regulatsioon on väga tähtis, sest näiteks Th2-rakkude kõrge aktiivsuse korral võib tekkida ka IL-4, IL-9 ja IL-13 liigaktiivsus, mille tulemusena võib kujuneda allergilist laadi krooniline põletik.

Mõni sõna antigeen-suunatud rakkude (APC) talitlusest. 1) haigustekitaja või haigustekitaja vaktsiintüve sattumisel APC tsütoplasmasse lagundatakse võõrvalk peptiidideks, mis ühinevad MHC I molekuliga ning tekkinud kompleks suundub raku pinnale. Võõrvalgu sisenemisele rakku järgneb CD8+-lümfotsüütide aktiveerumine. Tänapäeval on olemas vaktsiini-adjuvante, mis tugevdavad CD8+-rakkude reageerimist antigeeni toimele. 2) APC-raku oluliseks omaduseks on võime reageerida liht-T-lümfotsüüdi kaas-stimulaatori molekuli retseptoritega ja sellega aktiveerida liht-T-rakk. Selle ergutava signaalita liht-T-rakk sureks (st järgneks apoptoos) ning mingit tsütotoksiliste T-lümfotsüütide aktiveerumist ning T-rakulise kaitsemehhanismi käivitumist ei järgneks. APC-raku funktsiooni täidavad eeskätt dendriitrakud (sealhulgas Langerhansi rakud) aga ka makrofaagid. APC-rakkude üks põhiülesandeid on ohutegurite, näiteks bakteriraku lipopolüsahariidide äratundmine, ja ohusignaali edastamine TLR-retseptoritele.

Limaskestaimmuunsus

Organismi limaskesta pindala on palju suurem kui nahaga kaetud pind ning vähese erandiga on see lümfoidkoega hästi varustatud. Samal ajal on just limaskestaga kaetud elundkonnad – sooletrakt, hingamisteed, sugu- ja erituselundkond ja silmad – need, mida haigustekitajad kõige sagedamini ründavad. Funktsionaalselt on erinevad limaskesta piirkonnad omavahel küllalt tihedalt seotud. Nimetatud asjaolud on vaktsiinide loomisel ja manustamistee valimisel suure tähtsusega, sest vaktsiinide manustamine suu kaudu on kõige lihtsam ja ohutum. Limaskestaimmuunsuse tagavad A klassi sekretoorsed immuunglobuliinid sIgA1 ja sIgA2. IgA-d toodavad plasmarakud, mis paiknevad limaskesta aluses epiteelrakkude kihis. Sealt eritub sIgA limaskesta pinnale ning asub seal esimesena võitlusse haigustekitajatega, takistades neil kinnitumast limaskestarakkudele ja neid hävitamast. On andmeid selle kohta, et IgA, liikudes oma tekkekohast limaskesta pinnale, neutraliseerib küllalt efektiivselt juba rakkudesse tunginud viirusi.

Immuniseerimise aspektist on märkimisväärne, et a) vaktsiini suu kaudu manustamisel ja läbi limaskesta imendumisel võib kujuneda antikeha-tolerans – see on evolutsiooni kestel tekkinud kaitsereaktsioon toidus sisalduvate antigeenide toime vastu, b) IgA antikehade toimeaeg on tunduvalt lühem, võrreldes seerumiantikehade toimeajaga; IgA toimeaja pikendamine võimaldaks luua uusi suu ja hingamisteede kaudu manustatavaid vaktsiine, c) vaktsiinide manustamine hingamisteede kaudu, ja mitte suu kaudu, on küllalt efektiivne naise suguteedes limaskestaimmuunsuse loomise võimalus, mille põhjus ei ole selge.

Tsütotoksilise immuunvastuse tähtsus

Organismi säilimist tagava immuunvastuse kujunemisel teevad põhitöö ära tsütotoksilised T-lümfotsüüdid (CTL), mida kinnitavad järgmised faktid.

1. Tsütotoksilised T-lümfotsüüdid alustavad võitlust organismi tunginud viirustega ammu enne neutraliseerivate antikehade ilmumist verre ja koevedelikesse.

2. CTL toodavad selliseid võimsaid viirusvastase ja makrofaage aktiveeriva toimega tsütokiine nagu μ-interferoon, α-kasvajanekroosi faktor ja hemokiinid.

3. Viirusnakatatud rakud alluvad CTL toimele ammu enne maksimaalse viirusekontsentratsiooni saavutamist organismis.

4. Enamik organismi rakkudest (va närvirakud, punased verelibled, trofoblasti rakud ja gametotsüüdid) on võimelised aktiveerima antigeenide MHC I klassi.

5. Rea viirusnakkuste, näiteks tsütomegaloviirusnakkuse ja Epstein-Barri viirusnakkuse vastane immuunsus põhineb CTL talitlusel.

6. Mitte kõik HIV-ga kokku puutunud inimesed ei nakatu tänu CTL aktiivsele kaitsetööle: mitte kõik HIV-positiivsetelt emadelt sündinud lapsed, HIV-positiivsete isikute seksuaalpartnerid, üks kord HIV-ga kontakteerunud tervishoiutöötajad ning prostituudid ei nakatu HIV-ga.

7. CD8+ T-lümfotsüütide puudulikkuse ja vaegtalitluse korral võivad loomulikult mittetsütotoksilised CD4+ T-lümfotsüüdid üle võtta CD8+-rakkude tsütotoksilise funktsiooni.

Immuunefektorite toime nakkusprotsessi erinevate vormide korral

Immunkaitse korraldamiseks on tähtis see, kus haigustekitaja paikneb – kas rünnatava raku sees või väljaspool seda. Nakatunud inimese organismis võivad mikroobid paikneda nii raku sees kui rakuväliselt, viirused – ainult raku sees. Rakuvälise bakternakkuse ennetamisel, nakkusprotsessi pärssimisel ja likvideerimisel on kõige efektiivsema toimega antikehad; abistaja CD4+ Th1 lümfotsüüdid aitavad mõõdukalt pärssida ja likvideerida nakkusprotsessi ning tsütotoksilised CD8+Tc1 lümfotsüüdid ei avalda toimet ühelegi nakkusprotsessi faasile.

Rakusisese bakter- ja viirusnakkuse ennetamisel on suurima efektiivsusega antikehad; nende toime on piiratud nakkusprotsessi pärssimisel ja reeglina olematu nakkusprotsessi likvideerimisel. CD4+ Th1 lümfotsüütide toime on efektiivne bakternakkuse pärssimisel ja likvideerimisel, kuid see ei takista nakatumist; nende lümfotsüütide toime on määdukas viirusnakkuse pärssimisel ja väike – likvideerimisel. CD8+ Tc1 lümfotsüütide efektiivsus on kõrge nakkusprotsessi pärssimisel ja likvideerimisel, kuid nad ei enneta nakatumist. CD8+ Tc2 pärsivad CTL-rakkude aktiivsust.

Nakkusprotsessi ja vaktsineerimise seosed

Nakkusprotsessi intensiivsus ja eripära võivad oluliselt mõjutada vaktsiin-indutseeritud immuunsuse kujunemist. Seejuures võivad esineda järgmised tüüpolukorrad.

1. Viirus (näiteks polioviirus) paljuneb sooletrakti limaskestal. Suu kaudu manustatav poliomüeliidi vaktsiin indutseerib IgM, IgG ja sIgA antikehade tekke, kuid ainult sIgA antikehad neutraliseerivad seal polioviirusi ja takistavad nakkuse kujunemist. IgM ja IgG antikehad väldivad hiljem tekkida võivat vireemiat, mis põhjustaks närvirakkude nakatumist ja hävimist. Samasugune olukord on ka difteeria ja teetanuse vaktsiiniga, mis indutseerib toksiini neutraliseerivate antikehade moodustumist.

2. Leetrite, punetiste ja mumpsi nakkusprotsessi korral kujuneb esmalt vireemia. Seetõttu peab vaktsiin efektiivselt indutseerima kõrges kontsentratsioonis antikehade teket ja samal ajal aktiveerima ka tsütotoksilised T-lümfotsüüdid.

3. Väljakujunenud viirusnakkuse korral, mil see levib rakust-rakku, on vaja selle tõkestamiseks sellist vaktsiini, mis indutseerib eeskätt tsütotoksiliste T-lümfotsüütide kõrge aktiivsuse. Sellisteks viirusnakkusteks on näiteks pärisrõuged, tsütomegaloviirusnakkus ja Epstein-Barri viirusnakkus ning bakternakkustest Mycoplasma tuberculosise nakkus.

Immuunmälu

Vaktsineerimise efektiivsus ja kujunenud immuunsuse kestvus sõltuvad eeskätt immuunmälu olemasolust. Immuunmälu funktsioon põhineb B- ja T-mälurakkude talitlusele.

B-mälurakud moodustuvad lümfoidkoes: Ig-retseptoreid omavad rakud diferentseeruvad osalt plasmarakkudeks, mis siirduvad luuüdisse, ning osalt – B-mälurakkudeks, mis jaotuvad laiali kogu organismis ning toodavad antikehi. Oma immuunkompetentsuse on nad omandanud Th-lümfotsüütide poolse mõjutuse tulemusena ning nad aktiveerivad IgG, IgA ja IgE retseptoreid.

Vaktsiini korduva manustamise eesmärk on: a) indutseerida täiendava hulga B-mälurakkude moodustumist, b) sundida B-mälurakke uuesti moodustama antikehi tootvaid rakke (ASC) ja c) luua täiendav antigeenivaru idukeskustes (GC). Mälurakkude ergutamisel on suure tähtsusega antigeeni doos, sest anamnestiline vastus vallandub ainult siis, kui antigeeni korduvmanustamise doos on vähemalt esmasdoosi suurune. Mõnede vaktsiini koostisse kuuluvate antigeenide toime immuunsuse loomisel on efektiivne juba nende esmakordsel manustamisel, teisi antigeene on aga vaja manustada korduvalt. Esmakordsel manustamisel on efektiivsemad need vaktsiin-antigeenid, millele on antigeeni depoodesse või follikulaarsetesse dendriitrakkudesse lisatud adjuvanti.

T-mälurakkude funktsiooni kohta on vähem andmeid. On teada, et a) T-mälurakud jäävad ellu pärast ägeda nakkuse likvideerimist, mil enamik T-lümfotsüütidest hävivad, b) tsütotoksilise T-lümfotsüüdi (CTL) mälu säilimiseks ei ole spetsiifilise antigeeni toime vajalik, c) T-mälurakud ringlevad kogu organismis, d) T-mälurakke aktiveerivad APC-rakud ja selleks kulub umbes kaks tundi.

Immuunmodulatsioon

Immuunmodulatsioon on immuunvastuse tugevdamine mitmesuguste immuunmodulantide ehk adjuvantidega. Adjuvantide toimemehhanismid on järgmised: a) nad moodustavad vaktsiini koostisse kuuluvate antigeenide depoosid ning nad soodustavad nende antigeenide viiteritumist depoodest (näiteks selliselt toimib tuntuim adjuvant alumiinium ja ka gripi-, herpese- ning HI-viiruse antikehade produktsiooni tõstev adjuvant MF59), b) tagavad APC-rakkude aktiveerimise ja küpsemise (LPS, A-lipiid, bakteri DNA), c) aktiveerivad B-lümfotsüütide immuunglobuliinide retseptoreid (B-rakumitogeenid), d) aktiveerivad abistaja-T-lümfotsüüte (PPD, polü A/polü B), e) soodustavad rakkude vahelist koostoimet (liposoomid, saponiin, lüsoletsitiin), f) koondavad antigeeni Fc retseptoritega rakkudele (komplement, zümosaan, endotoksiin, inuliin), g) soodustavad tsütokiinide ja hemokiinide sünteesi.

Adjuvantide valikul arvestatakse eeskätt seda, missugust immuunmoduleerivat efekti taotletakse. Näiteks IL-6 stimuleerib IgA ja IgG antikehade moodustumist, IL-4 – Th2 rakkude aktiveerumist ja seeläbi immuunglobuliinide intensiivsemat moodustumist ning IL-12 – Th1 rakkude aktiveerumist. Kõige efektiivsema immuunvastust tugevdava aktiivsusega on rekombinantne bakteriDNA, rekombinantne Ty viirusosakesed ja rekombinantne nõrgestatud vaccinia-viirus: esimene toimib efektiivselt esmasvaktsineerimise korral ning teised, aga samuti ka rekombinantne adenoviirus ja modifitseeritud IL-2 – korduvimmuniseerimise korral.

Organismi eduka vaktsineerimise tingimused

Arvestades eelpool analüüsitud seaduspärasusi ja olukordi, võime postuleerida organismi eduka vaktsineerimise tingimused.

1. On vaja efektiivselt aktiveerida APC: see hõlmab vaktsiini koosseisu kuuluva antigeeni töötlemist raku lüsosoomis, kaas-stimuleerivate faktorite ja hemokiiniretseptorite aktiveerimist raku pinnal ning vajalike tsütokiinide eritumist.

2. B- ja T-lümfotsüütide aktiveerimine, paljunemine ja diferentseerumine ning selle tulemusena ka B- ja T-mälurakkude moodustumine.

Piisava hulga B-lümfotsüüdiepitoopide olemasolu, mis indukseeriksid neutraliseerivate antikehade tekke, ning vaktsiinantigeenil – T-lümfotsüütide determinantide olemasolu, mis tagaksid nende äratundmise T-raku retseptorite poolt.

3. Nimetatud determinandid on domineerivad ja mittedomineerivad. Juhul kui tegemist on mittedomineerivate determinantidega, võivad tsütotoksilised T-lümfotsüüdid haigustekitajat mitte ära tunda ja see pääseb “eluga”. Seetõttu on tähtis, et vaktsiinantigeen omaks mitut T-lümfotsüüdi determinanti, sest rist-tolerantsuse tõttu võib erineva spetsiifilisusega MHC antigeen mitte reageerida just seda molekuli siduva determinandiga.

4. Vaktsiinantigeen peab piisavalt kaua viibima lümfoidkoe follikulaarsete dendriitrakkude pinnal, selleks et käivituks kõrge afiinsusega antikehade ja B-mälurakkude produktsioon.